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慢性C型肝炎治療的新展望
腸胃肝膽科/林建宏主治醫師
什麼是慢性C型肝炎?
C型肝炎是一種單一正股的RNA病毒所感染，早期被稱為非A非B型肝炎，在1989被發現，分為六個主要的基因型(在台灣大部分是1b和2a)，其傳染途徑是經由血液及體液經黏膜皮膚傷口而入(包括輸血、共用針頭)，性行為亦可能傳染，垂直傳染機會不高約5%左右，哺乳並不會感染C型肝炎。目前無有效的疫苗可用。在診斷方面，可由抽血檢驗C型肝炎病毒抗體(HCVAB)篩選，檢查HCV-RNA確定診斷。盛行率在台灣約為4.4%但地區差異性大，帶原者約42萬人左右。
慢性C型肝炎治療的好處
目前我們已熟知，一但感染C型肝炎後，約有55％至85％的病人會演變為慢性C型肝炎，經過20至30年後，約有20％至30％的患者會演變為肝硬化，一但發生肝硬化，每年約有1-5％的患者會發生肝癌和肝硬化代償不全造成的腹水，靜脈曲張出血，和肝性腦病變等等的併發症。如病情已進入肝癌和肝硬化代償不全時，則已無法根治，只能依據其所發生的併發症做症狀治療，並且會所造成家庭的負擔和社會龐大的醫療支出。因此只要早期發現此病毒的感染，進而介入治療中斷C型肝炎病毒感染的自然病史，則可免於感染後期造成的肝硬化和減少肝癌的發生。在台灣肝病(慢性肝炎、肝硬化與肝癌)的病人約20-30%是由慢性C型肝炎所引起。因此，如何成功的治療C型肝炎就十分重要。
慢性C型肝炎的治療
慢性C型肝炎治療首要目標為消除體內之病毒及完全抑制發炎，若不行則退而求其次希望能夠穩定病情，使其不再持續惡化。目前慢性C型肝炎的治療，是以長效型干擾素(每週注射pegylated interferon α-2a 180μg 或 pegylated interferonα-2b 1.5μg/kg) 合併雷巴威林，約可使6成左右患者達到持續病毒反應(SVR)(治療結束後繼續追蹤六個月以上，不但GPT值維持正常，而且血清中測不到Ｃ肝病毒之RNA)，其中基因型第一型慢性C型肝炎若治療時間延長四十八週，則可提高治癒率至5成，而基因型第二型與第三型慢性C型肝炎治療二十四週可達8成左右的治癒率。目前台灣治療慢性C型肝炎是在健保的制度下以不分基因型用長效型干擾素合併雷巴威林皆只治療24週，約可達到七成的持續病毒反應(SVR)。雖然治療成效不錯，但還是有3-5成的病患因治療的副作用或治療失敗而無法達到持續病毒反應(SVR)。所以，發展個人化抗病毒療法和尋找有效且更安全的抗病毒藥物是有其必要。
個人化抗病毒療法
在台灣慢性C型肝炎的基因型主要是第一型和第二型，其中又以基因型1b為主(北部約占60-70%，南部約50%)，此基因型是比較不好治療而且有較高的復發率。台灣在健保的制度下以不分基因型的治療其實是不盡理想的。目前個人化抗病毒療法在國際上已持續的發展。個人化抗病毒療法是根據C型肝炎的基因型和治療前病毒量，以及長效型干擾素合併雷巴威林治療後第四週(快速病毒反應：第四週測不到病毒)和第十二週病毒量的反應(早期病毒反應：在第十二週測不到病毒稱完全性早期病毒反應，如病毒量下降2個對數以上稱部分早期病毒反應)來預測治療的時間和結果。
以感染慢性C型肝炎基因型第一型的患者治療為例(圖一)：
1.在病毒量較低而且治療有達到快速病毒反應(RVR)(治療第四週後測不到病毒)，其治療的時間可為24週。
2.在高病毒量和治療無法達到快速病毒反應的患者，但有達到完全早期病毒反應(EVR)(治療第十二週後測不到病毒)，其治療時間需要48週，若只達到部分早期病毒反應者(治療第十二週後病毒量下降2個對數以上)，則治療時間需到72週。
3.如果治療無法達到快速病毒反應且無法達到部分早期病毒反應者或達到部分早期病毒反應但治療24週後仍測得到病毒時，則建議考慮停藥以等待新藥。
以感染慢性C型肝炎基因型第二型或第三型的患者治療為例：如治療有達到快速病毒反應，可考慮減少治療時間，若沒有則應治療24週。
雖然個人化抗病毒療法可達到最好的治療效應，但仍有少部份的患者對此標準治療沒有反應，有些病患則是無法忍受其藥物的副作用，在台灣更有其治療時間延長的經濟壓力。雖然治療失敗的病患可再用長效型干擾素合併雷巴威林延長治療，但其可達到持續病毒反應(SVR)平均只有20-25%左右患者，因此尋找有效且更安全的抗病毒藥物是必要的。
C型肝炎治療新藥的發展
目前研發新藥方向有：
1.白蛋白-干擾素(Alb-IFN)：是利用基因重組人類的白蛋白和抗病毒的干擾素alfa-2b而成，它的分子量較大並較長效，每2到4週施打一次，目前已進入臨床測試第三期，在監視使用此藥物之成效與副作用。
2.雷巴威林(ribavirin)類製劑：如Viramidine是雷巴威林的前驅藥物，會優先被肝臟吸收而轉換成雷巴威林，並不會聚積在紅血球引起溶血。第二期臨床測試發現其抗病毒效果和雷巴威林相當，但顯著地較少引起溶血性貧血。目前已進入臨床測試第三期的研究。
3.特定標靶抗病毒藥物Specifically Target Antiviral Therapy (STAT-C)：以HCV病毒感染肝細胞的過程研發新的抗病毒藥物可能有阻擋c型肝炎病毒增生的功效如HCV 解螺旋酵素抑制劑、HCV 蛋白酵素抑制劑以及 HCV 聚合酶抑制劑。其中進入臨床測試第三期有蛋白酵素抑制劑的Telaprevir 和Boceprevir。此兩種抗病毒藥物單一使用可有效的抑制病毒增生，但會很快的產生抗藥性，因此目前臨床測試是合併長效型干擾素和雷巴威林三合一療法。在台灣也已著手準備進行大規模的臨床研究了。
結論
慢性C型肝炎的治療從早期的無藥可醫，歷經傳統型干擾素的單一治療，至目前長效型干擾素合併雷巴威林的標準治療，並發展出個人化抗病毒療法，已可成功的治癒大部分的慢性C型肝炎患者。但因治療時間長，副作用較大，且有少數的病人無法從這樣的治療得到有效的病毒控制。隨著對C型肝炎病毒的了解和臨床經驗的累積，愈來愈多的新藥研發(白蛋白-干擾素(Alb-IFN)、雷巴威林(ribavirin)類製劑、特定標靶抗病毒藥物Specifically Target Antiviral Therapy (STAT-C))和合併藥物的治療。希望在不久的將來有治療效果較佳而副作用低的新藥與更好的藥物組合，以治癒更多的慢性C型肝炎患者，相信此目標距離不遠了。
慢性C型肝炎治療的新展望
腸胃肝膽科/林建宏主治醫師
什麼是慢性C型肝炎?
C型肝炎是一種單一正股的RNA病毒所感染，早期被稱為非A非B型肝炎，在1989被發現，分為六個主要的基因型(在台灣大部分是1b和2a)，其傳染途徑是經由血液及體液經黏膜皮膚傷口而入(包括輸血、共用針頭)，性行為亦可能傳染，垂直傳染機會不高約5%左右，哺乳並不會感染C型肝炎。目前無有效的疫苗可用。在診斷方面，可由抽血檢驗C型肝炎病毒抗體(HCVAB)篩選，檢查HCV-RNA確定診斷。盛行率在台灣約為4.4%但地區差異性大，帶原者約42萬人左右。
慢性C型肝炎治療的好處
目前我們已熟知，一但感染C型肝炎後，約有55％至85％的病人會演變為慢性C型肝炎，經過20至30年後，約有20％至30％的患者會演變為肝硬化，一但發生肝硬化，每年約有1-5％的患者會發生肝癌和肝硬化代償不全造成的腹水，靜脈曲張出血，和肝性腦病變等等的併發症。如病情已進入肝癌和肝硬化代償不全時，則已無法根治，只能依據其所發生的併發症做症狀治療，並且會所造成家庭的負擔和社會龐大的醫療支出。因此只要早期發現此病毒的感染，進而介入治療中斷C型肝炎病毒感染的自然病史，則可免於感染後期造成的肝硬化和減少肝癌的發生。在台灣肝病(慢性肝炎、肝硬化與肝癌)的病人約20-30%是由慢性C型肝炎所引起。因此，如何成功的治療C型肝炎就十分重要。
慢性C型肝炎的治療
慢性C型肝炎治療首要目標為消除體內之病毒及完全抑制發炎，若不行則退而求其次希望能夠穩定病情，使其不再持續惡化。目前慢性C型肝炎的治療，是以長效型干擾素(每週注射pegylated interferon α-2a 180μg 或 pegylated interferonα-2b 1.5μg/kg) 合併雷巴威林，約可使6成左右患者達到持續病毒反應(SVR)(治療結束後繼續追蹤六個月以上，不但GPT值維持正常，而且血清中測不到Ｃ肝病毒之RNA)，其中基因型第一型慢性C型肝炎若治療時間延長四十八週，則可提高治癒率至5成，而基因型第二型與第三型慢性C型肝炎治療二十四週可達8成左右的治癒率。目前台灣治療慢性C型肝炎是在健保的制度下以不分基因型用長效型干擾素合併雷巴威林皆只治療24週，約可達到七成的持續病毒反應(SVR)。雖然治療成效不錯，但還是有3-5成的病患因治療的副作用或治療失敗而無法達到持續病毒反應(SVR)。所以，發展個人化抗病毒療法和尋找有效且更安全的抗病毒藥物是有其必要。
個人化抗病毒療法
在台灣慢性C型肝炎的基因型主要是第一型和第二型，其中又以基因型1b為主(北部約占60-70%，南部約50%)，此基因型是比較不好治療而且有較高的復發率。台灣在健保的制度下以不分基因型的治療其實是不盡理想的。目前個人化抗病毒療法在國際上已持續的發展。個人化抗病毒療法是根據C型肝炎的基因型和治療前病毒量，以及長效型干擾素合併雷巴威林治療後第四週(快速病毒反應：第四週測不到病毒)和第十二週病毒量的反應(早期病毒反應：在第十二週測不到病毒稱完全性早期病毒反應，如病毒量下降2個對數以上稱部分早期病毒反應)來預測治療的時間和結果。
以感染慢性C型肝炎基因型第一型的患者治療為例(圖一)：
1.在病毒量較低而且治療有達到快速病毒反應(RVR)(治療第四週後測不到病毒)，其治療的時間可為24週。
2.在高病毒量和治療無法達到快速病毒反應的患者，但有達到完全早期病毒反應(EVR)(治療第十二週後測不到病毒)，其治療時間需要48週，若只達到部分早期病毒反應者(治療第十二週後病毒量下降2個對數以上)，則治療時間需到72週。
3.如果治療無法達到快速病毒反應且無法達到部分早期病毒反應者或達到部分早期病毒反應但治療24週後仍測得到病毒時，則建議考慮停藥以等待新藥。
以感染慢性C型肝炎基因型第二型或第三型的患者治療為例：如治療有達到快速病毒反應，可考慮減少治療時間，若沒有則應治療24週。
雖然個人化抗病毒療法可達到最好的治療效應，但仍有少部份的患者對此標準治療沒有反應，有些病患則是無法忍受其藥物的副作用，在台灣更有其治療時間延長的經濟壓力。雖然治療失敗的病患可再用長效型干擾素合併雷巴威林延長治療，但其可達到持續病毒反應(SVR)平均只有20-25%左右患者，因此尋找有效且更安全的抗病毒藥物是必要的。
C型肝炎治療新藥的發展
目前研發新藥方向有：
1.白蛋白-干擾素(Alb-IFN)：是利用基因重組人類的白蛋白和抗病毒的干擾素alfa-2b而成，它的分子量較大並較長效，每2到4週施打一次，目前已進入臨床測試第三期，在監視使用此藥物之成效與副作用。
2.雷巴威林(ribavirin)類製劑：如Viramidine是雷巴威林的前驅藥物，會優先被肝臟吸收而轉換成雷巴威林，並不會聚積在紅血球引起溶血。第二期臨床測試發現其抗病毒效果和雷巴威林相當，但顯著地較少引起溶血性貧血。目前已進入臨床測試第三期的研究。
3.特定標靶抗病毒藥物Specifically Target Antiviral Therapy (STAT-C)：以HCV病毒感染肝細胞的過程研發新的抗病毒藥物可能有阻擋c型肝炎病毒增生的功效如HCV 解螺旋酵素抑制劑、HCV 蛋白酵素抑制劑以及 HCV 聚合酶抑制劑。其中進入臨床測試第三期有蛋白酵素抑制劑的Telaprevir 和Boceprevir。此兩種抗病毒藥物單一使用可有效的抑制病毒增生，但會很快的產生抗藥性，因此目前臨床測試是合併長效型干擾素和雷巴威林三合一療法。在台灣也已著手準備進行大規模的臨床研究了。
結論
慢性C型肝炎的治療從早期的無藥可醫，歷經傳統型干擾素的單一治療，至目前長效型干擾素合併雷巴威林的標準治療，並發展出個人化抗病毒療法，已可成功的治癒大部分的慢性C型肝炎患者。但因治療時間長，副作用較大，且有少數的病人無法從這樣的治療得到有效的病毒控制。隨著對C型肝炎病毒的了解和臨床經驗的累積，愈來愈多的新藥研發(白蛋白-干擾素(Alb-IFN)、雷巴威林(ribavirin)類製劑、特定標靶抗病毒藥物Specifically Target Antiviral Therapy (STAT-C))和合併藥物的治療。希望在不久的將來有治療效果較佳而副作用低的新藥與更好的藥物組合，以治癒更多的慢性C型肝炎患者，相信此目標距離不遠了。
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