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慢性B型肝炎治療的今日觀
前 言
B型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）是國人最主要的慢性肝炎病因之一，在臨床上對於慢性B型肝炎的治療，是使肝細胞炎症反應能達到長期抑制、減緩病程進展，以及降低肝硬化發生率，甚至阻斷肝癌的衍生為最終目標。因此，在臨床診療上，則會積極建議某些有條件的病人，能進一步接受針對B型肝炎病毒的抑制，甚至根除的治療方案。
慢性B型肝炎發病率及死亡率，與病毒持續複製及其病程進展為肝硬化或肝癌有密切直接關係。一旦慢性B型肝炎確診後，其肝硬化之5年累積發生率（Cumulative Incidence）為8-20%、肝功能失償5年累積發生率約為20%、代償性肝硬化病人5年存活率約為80-86%，失償性肝硬化患者預後更不好，其5年存活率為14-35%，而B型肝炎病毒一旦導致肝硬化時，其衍生肝細胞癌的發生率為2-5%之間。
B型肝炎診治目標（Goal of Therapy）定義
近年來，三大世界性研究肝病的學會，亦針對B型肝炎診治「理想目標」做了些規範，得到下述幾點共識：
一、在現有的B型肝炎抗病毒藥物的治療中，是很難將B型肝炎病毒完全由罹患者中徹底根除的。因此，目前對B型肝炎的治療未能達到「完全治癒」的最終目標。
二、B型肝炎病毒的複製，可藉由長期抗病毒藥物的服用來持續抑制，甚至可降至目前所能檢測的範圍之外。
三、B型肝炎帶原者可在持續服用抗病毒藥物治療之下，達到延緩肝病的進行，以及預防或降低肝硬化、肝衰竭甚至肝細胞癌的衍生，進一步達到提升病人生活品質，以及延長其存活期的目的。
B型肝炎治療藥物
截至目前為止，在臨床上對於B型肝炎的治療，尚未開發出一種能夠完全達到「疾病痊癒」的特效藥物。而近年來所發展出的抗B型肝炎病毒藥物中，其主要包括：注射細胞激素干擾素（interferon）、口服核苷類（nucleoside/nucleotide analogue, NUC）藥物以及免疫調節或增強劑，但在臨床實務上，也僅能達到抑制B型肝炎病毒複製的目標而已。
治療慢性B 型肝炎的抗病毒藥物可分為兩大類：
1.如短效型干擾素（ interferon α , INF- α ）及長效型干擾素（pegylated interferon α, peg INF-α）；
2.抑制B型肝炎病毒複製的口服核苷類藥物，分別為：lamivudine(干安能)、telbivudine(喜必福)、entecavir (貝樂克)，adeofovir(干適能)以及tenofovir(惠立妥)，以上藥物皆需經由美國食品藥物管理局(FDA)核準後才可上市使用。
其中adefovir(干適能)療效差於tenofovir(惠立妥)，其抗藥性發生率亦較高，價格也比較貴；telbivudine(喜必福)能強力抑制B型肝炎病毒的複製，但其對病毒的抗藥性基因屏障較低，患者在接受治療24週後，病毒仍能檢測出，且其病毒抗藥性發生率較高；而lamivudine(干安能)是一種較便宜的藥物，但在單藥治療中，其病毒抗藥性發生率亦較高。
B型肝炎健保局給付標準
健保局在1000601修正規定B型肝炎試辦計畫，大幅度放寬治療及用藥期限的標準，如下表。
1000601修定
B型肝炎試辦計畫藥品給付規定(初次治療或復發)
B型肝炎治療目標點（End-points of Therapy）的制定
一旦B型肝炎帶原者接受特異性的抗病毒藥物治療後，病人本身何時才能決定停止服用藥物的終點時刻，也一直是臨床醫師以及病人極欲知道的關鍵問題。基本上，所謂「治療目標點」是指達到上述治療目標時，以何種準則及何時決定停止服用抗病毒藥物的服用？截至目前為止，在三大世界性學會所制定的B型肝炎的「臨床診療指引」中，對於B型肝炎治療目標點的判定，亦有某些少許差異。由於接受干擾素類藥物治療的療程較為固定（一般為6個月至1年，也有延長至2年者），而口服核苷類藥物雖然具有顯著抑制B型肝炎病毒複製的效果，較不具副作用，但其療程較長，亦不易驟然停止藥物的服用。因此，停藥準則的制定亦針對核苷類藥物的服用為主（表4）。
此外，B型肝炎病人經過抗病毒藥物後，其B型肝炎病毒量必須要能降至盡可能低的病毒量，理想的病毒量是低於儀器所能檢測的低限（即10-15 IU/mL），同時其ALT肝功能要能恢復正常、病理組織學改善、疾病進展緩解以及併發症都能得以抑制下來。此外，持續保持B型肝炎病毒量低至檢測不到的病毒量，是降低病毒對核苷類物衍生抗藥性的關鍵之一，同時亦增加HBeAg(e抗原)陽性病人血清轉陰、HBeAg(e抗原)陽性及HBeAg(e抗原)陰性病人，HBsAg(B肝表面抗原)血清轉陰的可能性。
HBeAg(e抗原)陽性病人使用核苷類藥物治療期間，一旦達到HBeAg(e抗原)血清轉陰後，其療程亦有可能會有期限的，但治療前是無法預測何時是治療的目標點，而治療期限則取決於何時HBeAg(e抗原)血清轉陰，而HBeAg(e抗原)血清轉陰常出現於ALT肝功能大於3倍的正常上限，以及B型肝炎病毒量低於2×106 IU/mL（約107 copies/mL）帶原群中(3)。
核?類藥物的治療的目的亦是以HBeAg(e抗原)血清轉陰為主，每12週監測一次B型肝炎病毒量，儀器檢測不到B型肝炎病毒量或HBeAg(e抗原)血清轉陰，與其生化學及組織學反應相關；而服用核苷類藥物治療後，一旦出現HBeAg(e抗原)血清轉陰後24-48週則可考慮停藥，而發生HBeAg(e抗原)血清轉陰後六個月應再檢測HBsAg(B肝表面抗原)，但接受核?類藥物治療的個案中甚少發生HBsAg(B肝表面抗原)消失的情況。
EASL對目前治療慢性B型肝炎的最新成效分析
2009年，EASL指出在目前被核准治療慢性B型肝炎的抗病毒藥物的臨床使用成效中，將其分為HBeAg(e抗原)陽性者與陰性者兩類，歸納並統計如圖1及圖2。
由圖1可知，長效型干擾素(PEG-IFN)、lamivudine干安能(LAM)、adefovir干適能(ADV)、 entecavir貝樂克(ETV)、telbivudine喜必福(LdT)及tenofovir惠立妥(TDF)，治療1年後之病毒學反應率分別為：24%、36-39%、21%、67%、60%及74%，其中短效型干擾素及長效型干擾素的HBeAg(e抗原)血清轉換率為30%，核苷類藥物約為20%，隨著核?類藥物治療時間的延長，其HBeAg(e抗原)血清轉換率亦得以提升，但一旦出現抗藥性則其成效亦會受到影響。使用長效型干擾素1年後的HBsAg(B肝表面抗原)消失率為3-4%，lamivudine干安能、adefovir干適能、entecavir貝樂克及telbivudine喜必福則均為零，但tenofovir惠立妥則亦有3%。
由圖2可知，長效型干擾素、LAM干安能、ADV干適能、ETV貝樂克、LdT喜必福及TDF惠立妥的病毒學反應率分別為63%、72%、51%、90%、88%及91%，其中1年後長效型干擾素的HBsAg(B肝表面抗原)消失率為3%，干安能、干適能、貝樂克、喜必福及惠立妥皆為零。
B型肝炎帶原者何去何從
對HBeAg(e抗原)陽性者的抗病毒治療的目標，是將B型肝炎病毒量控制在2.0×104 IU/mL(105copies/mL)以下、HBeAg(e抗原)血清轉陰以及ALT肝功能維持在正常範圍以內；而HBeAg(e抗原)陰性者則其抗病毒治療目標，是指將B型肝炎病毒量控制在2.0×103 IU/mL (104 copies/mL)以下及ALT肝功能值維持在正常範圍以內，而其中B型肝炎病毒量的最高上限病毒量亦屬於人為劃分的，其真正有臨床意義的數值，或許仍待將來的研究觀察才能制定。
因此，在臨床上則認為ALT肝功能值大於兩倍正常上限以上時，其抗病毒藥物的治療效應較佳。總之，在臨床上要能把握慢性B型肝炎接受抗病毒治療的最佳合適時機，再加上病人本身的自我免疫力的增強，來協同抑制B型肝炎病毒量複製的過程，才能夠達到理想治療效應。一旦感染B型肝炎病毒，狀態在免疫廓清期接受抗病毒藥物治療時，可能達到一定的效應，即HBeAg(e抗原)從陽性轉陰、抗HBe(e抗體)轉陽、B型肝炎病毒量維持在小於105copies/mL以下以及ALT肝功能恢復正常，病人則可以穩定維持在非活動性的HBsAg(B肝表面抗原)狀態，這也是所謂的目前抗病毒藥物治療的「終點目標」。
某些少數非活動性B型肝炎帶原者由於病毒長期在免疫壓力下，則可能會進入急性惡化期，逐步進入HBeAg(e抗原)陰性的慢性(e抗原)病變，病毒持續高度複製，而造成肝細胞不同程度的損傷病理變化，甚至HBeAg(e抗原)重新轉陽，以致使ALT及AST肝功能再度異常升高，此時B型肝炎病毒量又再高於105 copies/mL以上，或許又要再次重覆接受另一次療程的抗病毒藥物治療了。
至於HBeAg(e抗原)陰性慢性肝炎帶原者而言，其血清B型肝炎病毒量呈波動現象（即在104 -108 copies/mL之間），而ALT肝功能值亦呈持續或間歇性異常上升，此時肝切片組織病理學檢查會有肝損傷的病灶存在。此外，對慢性B型肝炎帶原者而言，最重要的還是應主動在專科醫師的長期定期的監護之下，接受至少每半年追蹤檢查一次肝功能、B型肝炎病毒量、甲型胎兒蛋白（α-fetoprotein, AFP）以及腹部超音波掃描檢查，不僅可掌控病人病情的進展，亦可做為肝細胞癌的篩檢時機。
結語及未來展望
B型肝炎本身也被歸類為是一種「自體免疫疾病」，因此藥物治療成效亦取決於帶原者本身的免疫耐受性，以及病毒本身易產生藥物突變的本質；因此，考慮制定每個慢性B型肝炎帶原者所屬的不同藥物使用以及所需要療程時間，或許亦是未來慢性B型肝炎帶原者接受特定藥物治療的思考方向。對某些曾接受過已知療效藥物而未能得到痊癒或緩解的慢性B型肝炎帶原者而言，亦不要因此心灰意冷，甚至自暴自棄，希望其能在對抗B型肝炎病毒的「聖戰」中能再接再厲、鍥而不捨，畢竟在不久的將來醫界必然會再發現某種更為特異而有效的治療藥物。
參考文獻
1. Chae HB, Hann HW: Time for an active antiviral therapy for hepatitis B: An update on the management of hepatitis B virus infection. Ther Clin Risk Manag 2007; 3: 605-612.
2. Lok AS, McMahon BJ: Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507-539.
3. European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009; 50: 227-242.
4. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al.: A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1315-1341.
5. Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al.: Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: A 2008 update. Hepatol Int 2008; 2: 263-283.
6. McMahon BJ: The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Semin Liver Dis 2004; 24: 17-21.
7. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al.: Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003; 125: 1714-1722.
8. Marcellin P, Lau GKK, Bonino F, et al.: Peginterferon α-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: 1206-1217.
9. Peters MG, Hann HW, Martin P, et al.: Adefovir dipivoxil alone and in combination with lamivudine in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis B. Gastroneterology 2004; 126: 91-101.
慢性B型肝炎治療的今日觀
前 言
B型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）是國人最主要的慢性肝炎病因之一，在臨床上對於慢性B型肝炎的治療，是使肝細胞炎症反應能達到長期抑制、減緩病程進展，以及降低肝硬化發生率，甚至阻斷肝癌的衍生為最終目標。因此，在臨床診療上，則會積極建議某些有條件的病人，能進一步接受針對B型肝炎病毒的抑制，甚至根除的治療方案。
慢性B型肝炎發病率及死亡率，與病毒持續複製及其病程進展為肝硬化或肝癌有密切直接關係。一旦慢性B型肝炎確診後，其肝硬化之5年累積發生率（Cumulative Incidence）為8-20%、肝功能失償5年累積發生率約為20%、代償性肝硬化病人5年存活率約為80-86%，失償性肝硬化患者預後更不好，其5年存活率為14-35%，而B型肝炎病毒一旦導致肝硬化時，其衍生肝細胞癌的發生率為2-5%之間。
B型肝炎診治目標（Goal of Therapy）定義
近年來，三大世界性研究肝病的學會，亦針對B型肝炎診治「理想目標」做了些規範，得到下述幾點共識：
一、在現有的B型肝炎抗病毒藥物的治療中，是很難將B型肝炎病毒完全由罹患者中徹底根除的。因此，目前對B型肝炎的治療未能達到「完全治癒」的最終目標。
二、B型肝炎病毒的複製，可藉由長期抗病毒藥物的服用來持續抑制，甚至可降至目前所能檢測的範圍之外。
三、B型肝炎帶原者可在持續服用抗病毒藥物治療之下，達到延緩肝病的進行，以及預防或降低肝硬化、肝衰竭甚至肝細胞癌的衍生，進一步達到提升病人生活品質，以及延長其存活期的目的。
B型肝炎治療藥物
截至目前為止，在臨床上對於B型肝炎的治療，尚未開發出一種能夠完全達到「疾病痊癒」的特效藥物。而近年來所發展出的抗B型肝炎病毒藥物中，其主要包括：注射細胞激素干擾素（interferon）、口服核苷類（nucleoside/nucleotide analogue, NUC）藥物以及免疫調節或增強劑，但在臨床實務上，也僅能達到抑制B型肝炎病毒複製的目標而已。
治療慢性B 型肝炎的抗病毒藥物可分為兩大類：
1.如短效型干擾素（ interferon α , INF- α ）及長效型干擾素（pegylated interferon α, peg INF-α）；
2.抑制B型肝炎病毒複製的口服核苷類藥物，分別為：lamivudine(干安能)、telbivudine(喜必福)、entecavir (貝樂克)，adeofovir(干適能)以及tenofovir(惠立妥)，以上藥物皆需經由美國食品藥物管理局(FDA)核準後才可上市使用。
其中adefovir(干適能)療效差於tenofovir(惠立妥)，其抗藥性發生率亦較高，價格也比較貴；telbivudine(喜必福)能強力抑制B型肝炎病毒的複製，但其對病毒的抗藥性基因屏障較低，患者在接受治療24週後，病毒仍能檢測出，且其病毒抗藥性發生率較高；而lamivudine(干安能)是一種較便宜的藥物，但在單藥治療中，其病毒抗藥性發生率亦較高。
B型肝炎健保局給付標準
健保局在1000601修正規定B型肝炎試辦計畫，大幅度放寬治療及用藥期限的標準，如下表。
1000601修定
B型肝炎試辦計畫藥品給付規定(初次治療或復發)
B型肝炎治療目標點（End-points of Therapy）的制定
一旦B型肝炎帶原者接受特異性的抗病毒藥物治療後，病人本身何時才能決定停止服用藥物的終點時刻，也一直是臨床醫師以及病人極欲知道的關鍵問題。基本上，所謂「治療目標點」是指達到上述治療目標時，以何種準則及何時決定停止服用抗病毒藥物的服用？截至目前為止，在三大世界性學會所制定的B型肝炎的「臨床診療指引」中，對於B型肝炎治療目標點的判定，亦有某些少許差異。由於接受干擾素類藥物治療的療程較為固定（一般為6個月至1年，也有延長至2年者），而口服核苷類藥物雖然具有顯著抑制B型肝炎病毒複製的效果，較不具副作用，但其療程較長，亦不易驟然停止藥物的服用。因此，停藥準則的制定亦針對核苷類藥物的服用為主（表4）。
此外，B型肝炎病人經過抗病毒藥物後，其B型肝炎病毒量必須要能降至盡可能低的病毒量，理想的病毒量是低於儀器所能檢測的低限（即10-15 IU/mL），同時其ALT肝功能要能恢復正常、病理組織學改善、疾病進展緩解以及併發症都能得以抑制下來。此外，持續保持B型肝炎病毒量低至檢測不到的病毒量，是降低病毒對核苷類物衍生抗藥性的關鍵之一，同時亦增加HBeAg(e抗原)陽性病人血清轉陰、HBeAg(e抗原)陽性及HBeAg(e抗原)陰性病人，HBsAg(B肝表面抗原)血清轉陰的可能性。
HBeAg(e抗原)陽性病人使用核苷類藥物治療期間，一旦達到HBeAg(e抗原)血清轉陰後，其療程亦有可能會有期限的，但治療前是無法預測何時是治療的目標點，而治療期限則取決於何時HBeAg(e抗原)血清轉陰，而HBeAg(e抗原)血清轉陰常出現於ALT肝功能大於3倍的正常上限，以及B型肝炎病毒量低於2×106 IU/mL（約107 copies/mL）帶原群中(3)。
核?類藥物的治療的目的亦是以HBeAg(e抗原)血清轉陰為主，每12週監測一次B型肝炎病毒量，儀器檢測不到B型肝炎病毒量或HBeAg(e抗原)血清轉陰，與其生化學及組織學反應相關；而服用核苷類藥物治療後，一旦出現HBeAg(e抗原)血清轉陰後24-48週則可考慮停藥，而發生HBeAg(e抗原)血清轉陰後六個月應再檢測HBsAg(B肝表面抗原)，但接受核?類藥物治療的個案中甚少發生HBsAg(B肝表面抗原)消失的情況。
EASL對目前治療慢性B型肝炎的最新成效分析
2009年，EASL指出在目前被核准治療慢性B型肝炎的抗病毒藥物的臨床使用成效中，將其分為HBeAg(e抗原)陽性者與陰性者兩類，歸納並統計如圖1及圖2。
由圖1可知，長效型干擾素(PEG-IFN)、lamivudine干安能(LAM)、adefovir干適能(ADV)、 entecavir貝樂克(ETV)、telbivudine喜必福(LdT)及tenofovir惠立妥(TDF)，治療1年後之病毒學反應率分別為：24%、36-39%、21%、67%、60%及74%，其中短效型干擾素及長效型干擾素的HBeAg(e抗原)血清轉換率為30%，核苷類藥物約為20%，隨著核?類藥物治療時間的延長，其HBeAg(e抗原)血清轉換率亦得以提升，但一旦出現抗藥性則其成效亦會受到影響。使用長效型干擾素1年後的HBsAg(B肝表面抗原)消失率為3-4%，lamivudine干安能、adefovir干適能、entecavir貝樂克及telbivudine喜必福則均為零，但tenofovir惠立妥則亦有3%。
由圖2可知，長效型干擾素、LAM干安能、ADV干適能、ETV貝樂克、LdT喜必福及TDF惠立妥的病毒學反應率分別為63%、72%、51%、90%、88%及91%，其中1年後長效型干擾素的HBsAg(B肝表面抗原)消失率為3%，干安能、干適能、貝樂克、喜必福及惠立妥皆為零。
B型肝炎帶原者何去何從
對HBeAg(e抗原)陽性者的抗病毒治療的目標，是將B型肝炎病毒量控制在2.0×104 IU/mL(105copies/mL)以下、HBeAg(e抗原)血清轉陰以及ALT肝功能維持在正常範圍以內；而HBeAg(e抗原)陰性者則其抗病毒治療目標，是指將B型肝炎病毒量控制在2.0×103 IU/mL (104 copies/mL)以下及ALT肝功能值維持在正常範圍以內，而其中B型肝炎病毒量的最高上限病毒量亦屬於人為劃分的，其真正有臨床意義的數值，或許仍待將來的研究觀察才能制定。
因此，在臨床上則認為ALT肝功能值大於兩倍正常上限以上時，其抗病毒藥物的治療效應較佳。總之，在臨床上要能把握慢性B型肝炎接受抗病毒治療的最佳合適時機，再加上病人本身的自我免疫力的增強，來協同抑制B型肝炎病毒量複製的過程，才能夠達到理想治療效應。一旦感染B型肝炎病毒，狀態在免疫廓清期接受抗病毒藥物治療時，可能達到一定的效應，即HBeAg(e抗原)從陽性轉陰、抗HBe(e抗體)轉陽、B型肝炎病毒量維持在小於105copies/mL以下以及ALT肝功能恢復正常，病人則可以穩定維持在非活動性的HBsAg(B肝表面抗原)狀態，這也是所謂的目前抗病毒藥物治療的「終點目標」。
某些少數非活動性B型肝炎帶原者由於病毒長期在免疫壓力下，則可能會進入急性惡化期，逐步進入HBeAg(e抗原)陰性的慢性(e抗原)病變，病毒持續高度複製，而造成肝細胞不同程度的損傷病理變化，甚至HBeAg(e抗原)重新轉陽，以致使ALT及AST肝功能再度異常升高，此時B型肝炎病毒量又再高於105 copies/mL以上，或許又要再次重覆接受另一次療程的抗病毒藥物治療了。
至於HBeAg(e抗原)陰性慢性肝炎帶原者而言，其血清B型肝炎病毒量呈波動現象（即在104 -108 copies/mL之間），而ALT肝功能值亦呈持續或間歇性異常上升，此時肝切片組織病理學檢查會有肝損傷的病灶存在。此外，對慢性B型肝炎帶原者而言，最重要的還是應主動在專科醫師的長期定期的監護之下，接受至少每半年追蹤檢查一次肝功能、B型肝炎病毒量、甲型胎兒蛋白（α-fetoprotein, AFP）以及腹部超音波掃描檢查，不僅可掌控病人病情的進展，亦可做為肝細胞癌的篩檢時機。
結語及未來展望
B型肝炎本身也被歸類為是一種「自體免疫疾病」，因此藥物治療成效亦取決於帶原者本身的免疫耐受性，以及病毒本身易產生藥物突變的本質；因此，考慮制定每個慢性B型肝炎帶原者所屬的不同藥物使用以及所需要療程時間，或許亦是未來慢性B型肝炎帶原者接受特定藥物治療的思考方向。對某些曾接受過已知療效藥物而未能得到痊癒或緩解的慢性B型肝炎帶原者而言，亦不要因此心灰意冷，甚至自暴自棄，希望其能在對抗B型肝炎病毒的「聖戰」中能再接再厲、鍥而不捨，畢竟在不久的將來醫界必然會再發現某種更為特異而有效的治療藥物。
參考文獻
1. Chae HB, Hann HW: Time for an active antiviral therapy for hepatitis B: An update on the management of hepatitis B virus infection. Ther Clin Risk Manag 2007; 3: 605-612.
2. Lok AS, McMahon BJ: Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507-539.
3. European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009; 50: 227-242.
4. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al.: A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1315-1341.
5. Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al.: Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: A 2008 update. Hepatol Int 2008; 2: 263-283.
6. McMahon BJ: The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Semin Liver Dis 2004; 24: 17-21.
7. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al.: Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003; 125: 1714-1722.
8. Marcellin P, Lau GKK, Bonino F, et al.: Peginterferon α-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: 1206-1217.
9. Peters MG, Hann HW, Martin P, et al.: Adefovir dipivoxil alone and in combination with lamivudine in patients with lamivudine resistant chronic hepatitis B. Gastroneterology 2004; 126: 91-101.
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