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長效型干擾素 慢性B肝另一治療選擇
 
 
相較於B型肝炎,國人對C肝的關注較少,但其實台灣的慢性C肝患者多達60萬人,患者若能接受適當治療,治療成功率高達6至7成,因此,及早接受治療絕對是有必要的。

諮詢/陳培哲(中央研究院院士、台大醫學院臨床醫學研究所教授)
   劉俊人(台大醫院內科部主治醫師)

撰稿/王昶閔

40歲的楊先生在一次健檢中,才意外發現自己竟然有B型肝炎,而且肝指數飆到200以上,原來他罹患慢性B型肝炎卻不自知,經進一步檢測後,發現他每西西血中有高達100萬隻病毒。醫師建議他儘快治療以免變成肝硬化,在接受長效型干擾素治療半年後,e抗原已從陽性轉為陰性,且病毒量也降至1萬以下,確定治療成功。未來只需長期觀察,定期回醫院追蹤。

不過,並非每一位病患都能治療成功。55歲的沈先生同樣是意外發現罹患慢性B型肝炎,接受干擾素治療半年後,在追蹤期間,e抗原依舊是陽性,病毒量下降也有限,於是改採用口服抗病毒藥物治療,目前仍持續服藥中。

台灣有300萬名B型肝炎帶原者,其中6成不知道自己是帶原者。雖然B型肝炎已有藥物可以治療,但接受正確治療的比例偏低。

B型肝炎目前的治療方式可分為口服藥物與干擾素針劑兩種。在台灣,一般人較能接受口服抗病毒藥物,使用的人數較多;而干擾素由於需要注射,且在治療期間患者常有發燒、疲倦、食慾不振等症狀,少數人甚至會有掉髮、憂鬱等副作用,不僅患者怕怕,醫護人員也要花更多的時間跟病患溝通及追蹤用藥情況,因此採用這項療法的人明顯較少。

干擾素有雙重作用

事實上,干擾素是人體本來就有的一種抗病毒物質,它不僅可以干擾病毒的複製與感染能力,且能調節人體免疫系統,具有雙管齊下的特點。

一般而言,成年後才感染B型肝炎,除極少數人可能引發猛爆性肝炎外,絕大多數會自行痊癒,較少變成慢性B型肝炎帶原者,這是因為正常情況下,成年人有健全的免疫系統,可以清除病毒。但如果是2、3歲前感染B型肝炎,且感染原─母體的病毒量很高,則高達8成都會成為帶原者;而如果是4、5歲後才感染,帶原率就大幅降至2%左右。

而由於慢性B型肝炎患者對抗病毒的能力不足,採行干擾素治療正好可以補其不足,進而達到治療的效果。

干擾素治療的指標

B型肝炎病毒是一種頑強的DNA病毒,難以徹底根除,因此,干擾素的治療目標,主要是抑制病毒活性,恢復宿主免疫力,使病毒量減少到每西西血液中少於1萬隻,肝功能指數恢復到正常值以內。

B型肝炎帶原者如果是屬於病毒較活躍的e抗原陽性者,以干擾素治療成功的指標是e抗原消失,產生e抗體,如果以長效型干擾素治療其療效大約是30%到35%,比傳統型干擾素要高10%到15%左右。

不過,若病人本身的e抗原為陰性,至今仍沒有可靠的治療成功指標,對這類病患來說,原則上,希望能儘量減少病毒量,讓急性發作的危險性降低。

值得注意的是,使用長效型干擾素治療B型肝炎,約有3%的患者會連表面抗原都消失,療效甚佳。

干擾素治療無效 仍可改用口服藥

干擾素的療程是半年到1年,e抗原陽性的病患需要連續施打24週,陰性病患則施打48週。在使用對象的選取上,以較年輕(年齡約30至40歲左右)、病毒量比較低的患者治療成功率較高,如果病人已有嚴重肝硬化或憂鬱症,因為干擾素可能會加重憂鬱傾向或使肝功能異常惡化,若以干擾素治療就不適合,必須採行口服藥物治療。

傳統干擾素又稱為短效干擾素,因為作用時間短,兩天就必須注射1次,經過化學結構修飾後,變成所謂的長效干擾素,藥物能在體內留存比較長的時間,且濃度更穩定,可以1週注射1次,除了方便、可以減少挨針頻率外,更重要是療效更佳。

臨床應用顯示,B肝患者在完成干擾素治療療程,並追蹤半年至1年後,大約有1/3的病人能治療成功。而治療效果不佳的患者,則仍可以考慮使用口服抗病毒藥繼續治療。

療程明確 干擾素治療優點

近年來,慢性B型肝炎口服治療藥物不斷推陳出新,治療的效果愈來愈好,但美中不足的是治療時間較長,往往需達1至2年。且早期推出的藥物在服用一段時間後,容易出現抗藥性問題,而停藥後也有部分患者會再復發,因此,何時是最佳的停藥時機?必須經過仔細的評估,每個患者的情況可能各有不同。

反之,干擾素的療程就比較明確,患者可以清楚知道自己大概要用藥多久,且比較沒有抗藥性的問題。
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【Q&A】

Q.用干擾素治療B肝後會不會再復發?

A.還是有20%可能會復發,不過一旦治療成功,通常藥效還能維持一段時間,復發率遠比口服藥物低。

Q.治療後有沒有可能表面抗原消失?

A.干擾素治療B型肝炎的目標,主要在使B型肝炎患者的e抗原轉為陰性、減低病毒量。但有3%左右的病人能消除表面抗原。

Q.治療前要先做病毒基因型檢驗嗎?

A.干擾素治療對台灣常見的B肝病毒基因型都有效果,因此一般不需事先接受B型肝炎病毒基因型檢測。

Q.可以在家自行注射干擾素嗎?要注意什麼?

A.干擾素可以自行在家中注射,但藥物平時應置於冰箱中冷藏。施打時應注意每周改變施打部位。如果施打後出現異常反應,應該回診告訴醫師。

Q.如果有B型肝炎,但醫師判斷尚不需積極用藥治療者,日常生活上要注意些什麼?

A.B型肝炎帶原者中,如果e抗原陰性,而且肝功能正常,病毒量低於1萬,通常就會被歸類為「不活動型帶原」,一般來說,這類帶原者都能與病毒和平共處,目前看法是並不需要積極用藥治療,不過有少部分還是會變成慢性肝炎,不能掉以輕心或疏於追蹤。不論是所謂不活動型帶原的患者,或治療已經成功e抗原消失的患者,仍應該保持正常生活習慣,不熬夜、不吸菸、不喝酒,少吃油炸、醃製等不健康的方式所烹調的飲食,平日保持運動與身心愉快,都能有助於病情穩定。

Q.以干擾素成功治療B型肝炎就不會得到肝癌了嗎?

A.不管以干擾素或口服抗病毒藥物治療B型肝炎,病毒量減少、甚至測不到,肝指數回復正常、甚至表面抗原消失(極少數),表示B型肝炎病毒活性受到控制,慢性發炎減少、甚至停止。但因為肝細胞中仍有B型肝炎病毒核酸,因此仍有機會得肝癌,只是機會減少了很多,所以仍需定期追蹤檢查。
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長效型干擾素配合抗病毒藥 治B、C肝雙重感染療效達7成

諮詢/高嘉宏(台大醫院肝炎研究中心主任、台大醫學院臨床醫學研究所教授)

撰稿/王昶閔

在台灣,約有20萬人左右同時感染B、C肝,對這類病患,過去醫師始終束手無策,不知如何治療才好。直到最近,這個無解的困境終於露出一線曙光,最近台灣一項大規模臨床試驗結果顯示,使用長效型干擾素配合抗病毒藥物治療這類雙重感染病患,C肝清除率高達7成。

這項囊括台大、三總、高醫、高雄長庚等9家醫學中心與醫院,共300多名B、C肝雙重感染者的臨床試驗顯示,在經過長效型干擾素與抗病毒藥物雷巴威林治療半年到1年,在停藥半年後,有7成病患體內的C肝病毒被清除,C肝幾乎算是治癒。

在過去,B、C肝雙重感染者一直是醫療上的「孤兒」,所有肝炎的新藥臨床試驗,都排除他們加入,因而醫學上向來缺乏令人信服之大規模研究,以致醫師不知該用何種方式治療,而健保給付條件也有限制。

在台灣,這類雙重感染者絕大多數是在嬰幼兒時就感染B肝,成為慢性帶原者,長大後才再感染C肝。由於後到的病毒多會壓制先來的病毒,因此這類雙重感染的病患體內,往往是C肝病毒較活躍,而血清中C肝病毒量也較高。

這次的新藥試驗,正是針對這類以C肝為主的雙重感染者,值得注意的是,部分病患當體內較強勢的C肝病毒被清除後,原本較弱勢的B肝病毒可能「敗部復活」,根據國外報告,少數甚至會引發猛爆性肝炎,因此,日後仍有必要針對B肝定期追蹤治療,不能掉以輕心。

不過好消息是,長效型干擾素不只是治療C肝的利器,對B肝也有明顯的療效,過去小規模研究顯示,在雙重感染患者中,3至5年後大約有2成患者連B肝表面抗原都被清除。換言之,還是有機會同時根除這兩種病毒性肝炎。

除了治療的進展外,台灣大約有2/3的B肝帶原者不知自己帶原,就算自知有B肝帶原,又不一定知道有無同時感染C肝。由此可見,更重要的還是從最基本的篩檢做起。


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資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會
 
B肝病毒量 肝病預測新指標
 

諮詢/高嘉宏(台大醫院肝炎研究中心主任、台大醫學院臨床醫學研究所教授)
   許朝偉(長庚醫院胃腸肝膽科主治醫師)

撰稿/王昶閔

B型肝炎病毒量(HBV DNA)的高低,近年來成為許多醫師與B肝患者最關心的議題之一,雖然在台灣,目前病毒量只被做為疾病診斷的參考,但已有越來越多醫師認為,B肝患者即便肝指數微幅上升,若血中病毒量過高,可能也需要考慮治療的必要性。

一般將HBV DNA的量稱之為「B肝病毒量」,簡單來說,就是針對B肝病毒,運用分子生物學的檢驗方式,去偵測血液中有沒有病毒存在,甚至進一步去估算出病毒的數量。

過去使用「雜交技術」偵測,因檢驗技術限制,這類檢驗往往只能看體內有無病毒反應,但即便是陰性,仍只是代表病毒量較低,不代表體內已無病毒。後來檢測技術進一步發展,從只能「定性」進步到能夠「定量」,也就是可以直接估算出病毒隻數,靈敏度也不斷進步,從早期的每西西血液至少要有10萬隻以上病毒量才能測出來,進步到最新的「即時聚合?連鎖反應技術」,靈敏度已經達到每西西血液中有35隻以上即能偵測出。

病毒量越高 肝病風險越高

正因為如此,學者也能夠針對病毒量與疾病間的關連,進行大規模的流行病學研究。台大流行病學研究所教授陳建仁團隊的研究就發現,每西西血液中B肝病毒量如果超過1萬時,未來罹患肝癌的風險就倍增,超過10萬隻的罹癌風險更增加為8倍,病毒量越高風險就越高。

值得注意的是,過去一直以為只有病毒e抗原呈現陽性時,才代表病毒活躍且積極複製,e抗原陰性則相對安全。不過新研究卻顯示,即便是e抗原陰性,病毒量過高一樣可能引發肝硬化、肝癌,只有肝指數正常且病毒量低於每西西血液1萬隻時,才能稱為「不活動帶原」,追蹤即可,暫時不必治療。

換言之,病毒量已成為表面抗原、e抗原外,另一個重要的疾病預測指標。目前一般認為,有B肝的人應長期將病毒量控制在一定的水準之下,才能有效降低肝硬化、肝癌風險,最近美國肝病醫學會與亞太肝臟醫學會均已將病毒量納入治療指引當中。

病毒量高低 非病情判斷唯一依據

但治療與否,並不是光看病毒量高低,還得同時看其他肝病指標。根據美國的治療指引,e抗原陽性的病患,若病毒量高於10萬隻,同時肝指數達正常值2倍以上,才應治療。至於e抗原陰性者,則是病毒量達到1萬或10萬隻以上,合併肝指數異常者應治療,且建議患者在40歲後進行一次肝穿刺,檢查是否有發炎、纖維化等現象,以決定後續治療方針。

影響病毒量高低有多種因素,其中一個就是人體免疫系統與病毒的互動關係。B肝帶原者通常在20歲前病毒量都會較高,處於所謂的「免疫耐受期」,免疫系統尚未成熟,無力辨識與對抗病毒,病毒便能肆無忌憚的複製,但卻不會破壞肝細胞,所以此一時期,只要肝臟沒有發炎,基本上不必擔心病毒量的問題。

免疫廓清期 肝炎易發作

但到了20到40歲之間的青壯年,才會進入「免疫廓清期」,也就是免疫系統壯大後,對於這些「鳩佔鵲巢」的B肝病毒,開始發動攻擊,然而,當兩軍交戰,肝臟成了戰場,便容易遭到戰火波及而受損,許多急性發作,容易在這個時間發作。

不過,也有不少人到了30歲後才慢慢進入免疫廓清期,因此醫院門診中經常有20幾歲的病人,e抗原陽性、病毒量又高達10的8次方、9次方,儘管肝指數正常,家長往往驚慌不已,不過醫師有時會請他們不用擔心,同時此時用藥效果不好,也易引發抗藥性,到了未來真正需要治療時,反而陷入無藥可用的窘境。

事實上,確實有很多病患過了幾年後,年過30歲以後,就發現e抗原消失、e抗體出現,病毒量也降低,變成所謂的不活動帶原,只要注意長期追蹤,注意病情變化即可。

e抗原陰性 肝仍可能默默發炎

但e抗原陰性的慢性B型肝炎患者,如果病毒量太高而且肝功能又異常,必要時依舊要治療,以免肝臟默默發炎、硬化。e抗原陰性病患在5年內依舊有2成的比例可能變成慢性肝炎,這類病患如果肝功能正常,在40歲以前1年追蹤1次即可,40歲以後半年追蹤1次。

病毒量是一條動態的曲線,並不是今天高,就會一直高,今天低就會一直低,可能會高低起伏,因此觀察趨勢相當重要,當病毒量高時,很可能免疫系統正準備要動員,很快就能將病毒壓制下去,不見得是壞事。

重要的是,應追蹤病毒量是否持續偏高,還是只是偶發事件,即便不是持續偏高,而是高低起伏不定,對於肝臟也不是件好事,因為這代表免疫力不斷在跟病毒作戰,持續波及肝臟。

臨床上不少病患會發現,怎麼前1年測不到病毒,最近測病毒卻又異常的高,首先要看是不是在同一家機構檢測,不同機構檢測的靈敏度以及單位可能不同,不能拿來相互比較。

測不到病毒 也不能高枕無憂

不過就算一時之間測不到病毒,也不代表可以從此高枕無憂,就不再去追蹤,因為有可能是檢測的儀器不夠敏感,就算以目前最敏感的技術,也只能測到每西西血液中100隻病毒以上,換言之,100隻以下就測不到,但這些病毒只要天時地利,還是有可能伺機而起,大量複製在身體中作怪。

另外,即便是血中真的沒有病毒,肝臟之中還是可能潛藏B肝病毒,隨時可以集結起來作亂。血清中病毒量、肝功能指數等血清標誌只是一個參考指標,要真正瞭解肝臟是否有病毒、是否發炎、纖維化,要做肝臟穿刺切片,才能得到真正可靠的答案。

台灣目前修訂中的新治療指引將納入病毒量,但目前所面臨的問題是,衛生署尚未核准檢測試劑,除檢測得自費外,同一份檢體,因不同單位的試劑不同,檢測結果也有出入,缺乏統一的國際標準單位。

因此,目前在坊間所做的病毒量檢測,多半只能做為參考之用,對於病情的影響、追蹤的頻率、該不該用藥,還是要聽從醫師根據整體情況,進行個人化量身訂做的治療,病患才能真正受惠,以免適得其反。

什麼是e抗原?

e抗原就是HBeAg,是B肝病毒大量複製時,會產生的一種蛋白質,因此一旦e抗原檢測陽性,多半代表病毒複製能力強,是B肝病毒活性強弱的重要指標。人體免疫系統會產生對抗e抗原的e抗體,此時e抗原會轉為陰性,多半代表病毒活性減弱,但還是有例外,因此仍須監測病毒量與肝指數。

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【Q&A】

Q:HBV DNA高時,在那些情況下應積極治療?那些情況下只要追蹤即可?

A:病毒量高時,仍不一定要治療。一般只要肝功能正常,就算病毒量較高,基本上並不用進行治療,因為以現有藥物,即便治療,效果也不佳,而且可能產生抗藥性的問題,不過如果肝指數變成正常值2到5倍,有些情況還是會建議治療。目前B肝的治療仍以口服藥物為主,近來也有越來越多醫師建議使用長效型干擾素。

Q:B肝帶原者若抽血檢查未發現有B肝病毒,是否代表體內已無病毒,不會再急性發作,也不會得肝癌?

A:絕對不是,測不到有2種可能,1種是試劑的靈敏度不足,1種則是病毒量過於稀少,但未完全消失。即便血中病毒消失,病毒還是可能潛藏在肝細胞之中,未來仍可能趁機坐大,引發免疫系統的攻擊,導致肝臟發炎,走向肝病三部曲。

Q:去年抽血已檢不出B肝病毒,為什麼最近一次檢驗卻發現血中仍有不少病毒存在?

A:這是因為病毒量的多寡本來就是一個變動的曲線,與人體的免疫功能有很大的關係,因此很容易出現一段時間後,血中病毒量突然多起來的情況,不過只要肝臟沒有發炎,肝指數無嚴重異常,基本上仍不需要太過擔心,只要持續追蹤即可。

Q:在病毒量高的情況下,經由接吻、性交等行為是否也容易將B肝傳染給另一半?

A:從事性交全程戴保險套是比較正確的觀念與作法,除了能夠避孕外,更重要的是避免將病毒、細菌傳染給另一半,包括性病或可能導致子宮頸癌、陰莖癌的人類乳突病毒以及B、C型肝炎病毒等。至於接吻是否會傳染B肝?一般認為經唾液傳染B肝的可能性相當低,不需要太過緊張。

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