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新世代抗癌尖兵-標靶治療
撰文/李宛虹
《特別企劃》
現代人因飲食、環境習慣的變遷，罹癌率逐漸攀升，人人聞「癌」色變，而隨著醫學日新月異，標靶治療成了癌症新興療法，許多病人也把標靶治療當作最後的希望，可謂現代抗癌尖兵。
標靶治療究竟如何對抗癌細胞，馬偕醫院癌症中心主任謝瑞坤解釋，標靶治療有2個方向，1.針對性治療，能分辨癌細胞和正常細胞，而直接在癌細胞上作用，殺死癌細胞，這是標靶治療最好的作用。2.非針對癌細胞本身，作用於附近的血管，阻斷養分輸送，間接餓死癌細胞。
謝瑞坤醫師進一步說明，直接作用於癌細胞的治療，癌細胞上一定要有標記，才能直接殲滅癌細胞，以乳癌為例，病人體內有一種人體上皮生長因子的接受器，叫做HER-2，標靶治療「賀癌平」選擇性作用在此接受器上，阻止乳癌細胞繼續增生，因此使用前，須先確定HER-2為陽性。因此針對性的標靶治療，多作用於單一癌症上，因每種癌症的標記不盡相同，當然也有少數相同的例子。
而針對癌細胞環境，抑制附近血管增生，間接餓死癌細胞的標靶治療，得視腫瘤依靠環境程度而定，如果腫瘤需要附近許多血管輸送養分，使用血管抑制的標靶治療，有較好效果，且因為非針對癌細胞本身，因此有較多癌症可使用同一種的標靶治療，如標靶治療「癌思停」，目前可使用在肺癌、乳癌、大腸直腸癌和腦瘤的治療上。
謝瑞坤醫師表示，標靶治療隨著癌症治療的發展，有些可以取代傳統治療成為標準治療，且在抗癌上扮演重要角色，早期使用可減少復發率，晚期使用也能延長病人存活率，因此標靶治療成了許多癌症病人最後一線生機，加上標靶治療較低副作用，能幫助病患維持生活品質。
謝瑞坤醫師說明，標靶治療對於人種不會有不同的效果，只是癌細胞的標記比例不同，治療數據自然會有差異，通常直接作用於癌細胞上的標靶治療可單獨使用，針對周圍作用的就必須搭配化療，會有加成的效果，有些標靶藥物因分子小，口服易吸收，但有些標靶藥物適用於注射治療，兩種的療效一樣，建議病患可與醫師討論後選擇最適合的標靶治療。
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標靶藥物使用原則 以健保給付為主
【撰文／楊格非】
《特別企劃》
與癌症共舞！在確診癌症之後，病人即必須歷經一場長期艱辛的抗癌過程。在科技不斷精進下，標靶治療似乎給了病人許多希望。如何選擇最佳時間用藥，對醫師、病人及家屬來說，都是一大考驗。
國內肺癌治療權威、和信治癌中心醫院血液腫瘤科主治醫師褚乃銘表示，與傳統藥物相較，標靶藥物治療確實顯著，除了明顯延長存活期之外，最重要的是提升病人的生活品質。
褚醫師表示，標靶藥物是針對癌細胞中的特別結構，予以直接攻擊，包括乳癌、大腸直腸癌、腎小細胞癌、肝癌等腫瘤，都有治療效果不錯的標靶藥物可供選擇。
在使用標靶藥物上，褚醫師指出，首先考慮健保給付。如果肺癌病人一開始就接受標靶藥物，健保無法提供給付，這對許多家庭來說，會是一大沈重負擔。
對於年紀較大或體力較差、且經濟情況允許的肺癌病人，則可以考慮使用標靶藥物。原因是年紀老邁的肺癌病人體力通常較差，接受標靶藥物之後，除了可以有效延長存活期外，還可以讓生活品質更好。
褚醫師強調，標靶藥物的使用時機相當重要，原則上還是以健保給付為主。不過，要是癌症病人的身體狀況太差，實在無法再承受化療的煎熬，那麼可以選擇標靶藥物，等到病情穩定，且體力恢復之後，再接受化療，等到疾病惡化，再使用健保給付之標靶藥物。
至於標靶藥物該如何選擇？褚醫師指出，目前適用於肺癌的標靶藥物有「艾瑞莎」、「得舒緩」、「爾必達舒」以及血管阻斷劑「癌思停」。前兩者為口服，通常單獨使用；後兩者採注射方式，且需搭配化療。
標靶藥物藥效如何呢？褚醫師指出，曾治療一名肺癌轉移至骨頭病人，在服用了第一顆標靶藥物之後，就覺得骨頭疼痛感獲得舒緩。有些病人原本體力相當差，連走路都喘，在使用三天之後，不僅走路沒問題，還可以運動。
一般來說，肺癌標靶藥物治療效果都不錯，針對晚期肺癌病人平均有效期約六至八個月，比傳統治療多了二至三個月。就有些病人治療效果良好，服用了五年之久。
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HER2 陰性乳癌病患的標靶治療
自西元2000年之後，乳癌的治療也與其他的癌症一般，進入了標靶治療的新時代。然而，越來越多的證據顯示，乳癌不是一個”單一疾病”，而是一群長在乳房的惡性腫瘤的統稱。因此，治療上就必須依據病患其乳癌細胞的生物特性、整體分期，以及病患個人特性（如年齡、月經狀態、其他疾病）等作不同的考量。這些考量除了對早期乳癌的病患極為重要之外，對轉移性乳癌病患的治療計畫亦同樣具有決定性的影響力。
目前乳癌在分類上，有一個逐漸被接受的新分類法，就是根據乳癌細胞的生物特性將病患分成四類。第一類是管腔細胞A型，其特性是乳癌細胞的荷爾蒙接受體(指ER、PR)呈強陽性，同時HER2是陰性，分化呈低惡性度，這類的乳癌病患對荷爾蒙治療的效果相當好。第二類則是管腔細胞B型，其特性是乳癌細胞的荷爾蒙接受體呈弱陽性，同時HER2可能是陽性或陰性，或者是分化呈高惡性度，這類的病患對治療的表現比較不一致，但概括而言，這類病患對荷爾蒙治療較管腔細胞A型為差，對化學治療的反應則也不一致。第三類是HER2陽性型，其特性是荷爾蒙接受體為陰性，而HER2為陽性，這類病患原則上不考慮荷爾蒙治療(效果極差)，但對化學治療效果不錯，然更重要的是加上抗HER治療(指使用賀癌平Herceptin或泰嘉錠Tykerb)，可使化學治療效果更佳，病患治癒率更高、存活期更長。第四類則是基底細胞型，其特性是荷爾蒙接受體均為陰性，同時HER2也是陰性，故此類型有另一別稱為「三陰性型」。這類乳癌病患原則上也不考慮荷爾蒙治療，而他們對化學治療的反應很好。但是，這類型的早期乳癌病患，復發率及預後仍然不佳，代表輔助性化學治療仍不夠好；若是轉移性乳癌病患，雖然對化學治療的反應一開始可能很好，但反應持續時間卻是最短的。將病患分成這四類，除了在早期乳癌及轉移性乳癌病患有預後「預測」的意義之外，另外也成為醫師在擬定治療計畫時最重要的參考依據之ㄧ。
總結上述，管腔細胞A型的乳癌病患最適合荷爾蒙治療，管腔細胞B型的乳癌病患可選擇荷爾蒙治療或化學治療，但要更嚴密追蹤治療效果。至於HER2陽性型的乳癌病患最好的治療是抗HER2治療(如賀癌平)加上化學治療，而三陰性型的乳癌病患雖然對化學治療反應較好，但也必須嚴密追蹤治療效果，且各種針對此類型病患的新治療藥物也正在積極發展當中。
就整體乳癌治療的進展而言，由於各種化學治療藥物的反應率已然達到極限，故目前的主流在於標靶治療藥物的發展與突破。標靶治療藥物的目的在於儘量針對癌細胞的特點去發展藥物，這個藥物可儘量針對癌細胞發揮毒殺效果，而不去影響正常細胞，因此可減少副作用。就目前已發展出來的標靶藥物而言，成果並不能讓人非常滿意，但療效的提高、延長病患壽命的目的確實是達到了。
對HER2陽性的乳癌病患而言，包括了HER2陽性型的所有病患及管腔細胞B型的一部分病患，這類病患不論是罹患早期乳癌或是復發轉移性乳癌，於化學治療時併用賀癌平(Hcrceptin)，都可得到更好的治療效果，這算是在乳癌治療上第一個成功的現代標靶治療藥物。但HER2陽性的病患，僅佔所有乳癌病患的25%。針對其他75%的乳癌病患在荷爾蒙治療已然無效的情況之下，特別是那15%先天對荷爾蒙治療毫無效果的三陰性型乳癌，有什麼辦法可以提高療效呢?這個答案目前算是肯定的。從1970年代起就發現，惡性腫瘤的生長需要新生的血管提供其養分，乳癌也不例外。而經過了這30多年的努力，第一個抗血管新生的標靶治療藥物才算真正開花結果，這個藥物稱為Bevacizumab(商品名為Avastin，癌思停)，這是一個針對人體血管內管生長因子(VEGF)的一個單株抗體，其主要作用是將病患血中過多的VEGF移除，使VEGF無法和腫瘤內的新生血管細胞上的VEGF接受體結合，因而抑制腫瘤內產生過多的新生血管，另一方面，它也可使腫瘤內的血管「正常化」，故能使得合併使用的化學治療藥物更容易進入腫瘤內，提高腫瘤內藥物濃度，進而使藥效更加提昇。
因此，在一些第二期(Phase Ⅱ)用於第三線以上轉移性乳癌治療之臨床試驗，證明其療效之後，癌思停(Avastin)就被用於轉移性乳癌第一線治療的第三期(Phase Ⅲ)的大型臨床研究。在2007年於醫學權威雜誌新英格蘭醫學期刊所發表的論文算是一個相當大的突破，研究發現使用癌思停併用乳癌常用的第一線藥物太平洋紫杉醇(Paclitaxel)，可使反應率從21.2%大為提高到36.9%，而且使病患無惡化存活期由5.9個月大幅提高至11.8個月(將近一倍)，因此美國食品藥物管理局及主要的乳癌治療準則馬上將癌思停列為標準的轉移性乳癌合併化學治療可使用的藥物。而之後在合併歐洲紫杉醇(Docetaxel)的大型臨床實驗(AVADO)和今年在美國臨床腫瘤年會公布的RIBBON-1(以癌思停合併歐洲紫杉醇、小紅苺類藥物、或是截瘤達)兩個大型第三期針對轉移性乳癌第一線的大型臨床試驗也都進一步證實癌思停合併化學治療，可以提高化學治療的反應率，增加病患的無惡化存活期，而且這種療效的提高，對所有的轉移性乳癌病患都是一致的。癌思停是一種單株抗體，其副作用大都輕微且容易處理，較常見的副作用包括高血壓、蛋白尿等，而過去比較讓人害怕的出血副作用則十分罕見。
目前癌思停在針對早期乳癌病患的輔助性化療的大型臨床試驗都還在進行中，且特別著重完全依賴化學治療療效的三陰性型病患。總而言之，癌思停針對需要化學治療的轉移性乳癌病患而言，是一個可以提升療效，同時副作用十分安全的抗血管新生標靶治療藥物，目前它在大腸直腸癌與肺癌的治療上，也達到同樣優異的治療效果。這個藥物目前的問題在於健保並不給付，但期望不久的將來，健保能開放它使用於有療效的癌症，嘉惠更多病患。
(撰文／台北榮民總醫院內科部腫瘤科主治醫師 趙大中)
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乳癌的標靶藥物: 不只是轉移性乳癌而已，也使用於預防術後再復發
自從分子標靶藥物上市後，乳癌的藥物療法， 產生令人期待的效果。
但是在另一方面，因為其專業化和複雜化，因此處於這種新分子標靶藥物的時代，該如何面對病患呢？
復發、轉移性乳癌治療方面倍受注目的分子標靶藥物
在乳癌的治療上，原發性乳癌 ( 原發性乳癌 ) 和復發、轉移乳癌的治療在思考的邏輯上是不同的。基本上對於原發性乳癌治療方式是朝治癒方向去努力。至於復發、轉移性乳癌治療方式則是朝增加病人的存活及維護其生活品質為目標。
分子標靶藥物在治療乳癌的臨床領域極為先進。首先我們觀察分子標靶藥物在治療乳癌中的角色 : 原發性乳癌的話，重要的是以術後的放射線療法、化學療法 ( 抗癌劑治療 ) 和荷爾蒙療法做為術後補助療法，以降低轉移的危險。此外對於復發、轉移性乳癌，一般以藥物治療為主。在某些情況之下醫師會建議切除部分轉移的腫瘤再以抗癌劑、荷爾蒙劑治療其餘癌細胞，使癌細胞減少，抑制由癌腫引起的症狀和延長壽命。 Herceptin(Trastuzumab) 一開始是以治療轉移性乳癌而上市的藥劑，廣受注目 。因為治療的進步以往轉移後的平均存活為二年到目前從復發開始的5年生存率已經超過 40% 。 Herceptin對改善再發、轉移性乳癌的預後有極大的貢獻。
HER 2 陽性適用 Herceptin ( 賀癌平 )
癌腫的分子標靶藥物，是以破壞癌細胞的特徵分子為目標。 Herceptin 的標的是「 HER 2 」蛋白。癌細胞表面過度增生 HER 2 時，癌細胞的數量會急速增加和轉移。 Herceptin 可以和此 HER 2 結合，而抑制癌細胞的繁殖。
我們可以期待 Herceptin 對 「 HER 2 陽性 」病人的治療效果 ， 不過 「 HER 2 陰性」的病人則不建議使用。通常我們以 IHC test( 圖一 ) 檢查 HER 2 是否為陽性。 HER 2 的出現程度分成 0 、 1+ 、 2+ 、 3+ 的 4 個階段， 0 和 1+ 判定為陰性， 3+ 為陽性。 2+ 表示不確定，會再以 FISH ( 圖二 ) 法進行更準確的測試。 
( 圖一 ) J Clin Oncol. 2009;27:1323-33. 
( 圖二 ) FISH
HER 2的表現也明示於乳癌診療指導方針
從 2001 年開始，在世界各地進行大規模的臨床實驗 ( 稱為 HERA 實驗 ) ，以了解用 Herceptin 做為術後輔助療法時，對 HER 2 陽性乳癌患者的有效性。
此臨床實驗在術前和術後都進行標準化學療法 ( 必要時加上放射線療法 ) 。將 Herceptin 分成 (1) 投藥 1 年 ， (2) 投藥 2 年 ， (3) 不投藥的 3 組，並觀察其經過。於追蹤 23 個月後，對給予 Herceptin 投藥組和不投藥組比較時，發現死亡風險降低 34% ，再發風險則降低 36% 。
令人頭痛的副作用：心功能減弱
雖然賀癌平單獨使用也有效果，但是用於轉移性乳癌時，大多與抗癌劑併用。例如對肝臟轉移的病患給予單獨 投藥 時，應該不會有太大的效果。併用時，大多選擇 Taxol(Paclitaxel) ( 太平洋紫杉醇 ) 、 Taxotere(docetaxel) 歐洲紫杉醇 。如果曾經使用過 紫杉醇 (taxane) 系列 的話，可以選擇 Navelbine (Vinorelbine) ( 溫諾平 ) 。國外則有與 carboplatin ( 鉑金類 ) 併用的傾向。 因為效果不同，原發性乳癌大多使用單劑，復發、轉移性則以併用居多。一般認為復發、轉移性癌腫，不只是量較多而已，體內系統，例如包圍癌腫的免疫系統等也產生變化，因此單劑較沒效果。相對的一般認為與抗癌劑併用時，可以透過相乘效果而產生較大的好處。
Herceptin 受到注目的一個原因是與 抗癌劑比較時，「副作用較少」。 Herceptin 容易出現的副作用是惡寒和發燒。但是此副作用只出現於投藥初期，之後就會消失。
Herceptin 單獨投藥時，幾乎不會出現因抑制骨髓而產生白血球減少或脫毛等的副作用，但是與其他抗癌劑併用時，會出現此抗癌劑的副作用。
Herceptin 最令人頭痛的就是心功能減弱，雖然頻率很低，但是於投藥時，務必進行心功能檢查。當然有心臟疾病的病患不建議使用。此外通常也不與可能會造成心臟副作用的 anthracycline( 小紅莓 ) 系列的抗癌劑併用。
治療法的選擇建議 
【 撰文／ 陳達人 彰化基督教醫院乳腺外科教授暨乳房中心主任 】
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