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索非布韋(Sofosbuvir)用藥原來要注意這些

由 康安途 發表于 健康  2016-10-03  

導語:近年來,C型肝炎的治療進展突飛猛進,尤其是2013年後,多種治療C型肝炎的直接抗病毒藥物先後上市,C型肝炎的治療很快進入了無干擾素時代。

 
Sofosbuvir是加州吉利德科學公司(Gilead Sciences)研發,2013年12月獲得美國食品暨藥物管理局(FDA)核可,商品名為Sovaldi(中文名稱:索華迪)。

儘管聚乙二醇干擾素(Pegasys)聯合雷巴威林(Ribavirin)方案(PR方案)治癒了許多C肝病毒感染者,但是仍有相當一部分患者不能治癒,尤其是基因1型C肝病毒感染者對干擾素聯合雷巴威林治療的反應較差;還有一部分患者無法耐受其副作用,尤其是失代償期肝硬化患者,往往存在干擾素或/和雷巴威林治療的禁忌症。近年來,科學家們通過解密C肝病毒複製的生命周期,找到了一些小分子化合物,可以直接作用於C肝病毒複製過程中的「非結構蛋白」(Nonstructural protein,英文縮寫:NSP),抑制C肝病毒複製,達到清除C肝病毒的目的,這些藥物稱為「直接抗病毒藥物(DAA,Direct Acting Antiviral)」。

目前的直接抗病毒藥主要分為三類:

①NS3/4A蛋白酶抑制劑

②NS5B聚合酶抑制劑

③NS5A抑制劑。

在美國、歐盟和部分亞太國家或地區獲批或曾經獲批上市的C型肝炎直接抗病毒藥物及其「雞尾酒」複方製劑見表1和表2。部分直接抗病毒藥物在我國尚處於臨床試驗階段,不久將獲批應用於臨床。

表1. 近年來上市的C型肝炎直接抗病毒藥

 

表2. 部分國家或地區獲批的抗C肝病毒「雞尾酒」複方製劑

 

如何使用索菲布韋(Sofosbuvir)治療C型肝炎?

索菲布韋(Sofosbuvir,SOF)是第1個核苷類聚合酶抑制劑,2013年首先在美國上市。索菲布韋吸收後在肝臟內先代謝成三磷酸尿嘧啶類似物(尿苷三磷酸類似物),三磷酸尿嘧啶類似物可以摻入到HCV RNA鏈中,與C肝病毒複製所需的NS5B聚合酶發生競爭性結合,終止病毒RNA肽鏈的延伸。

索菲布韋(Sofosbuvir)為「泛基因型」抗C肝病毒藥,不但對基因1型C肝病毒有抑制作用,對其他基因型的C肝病毒感染也有效。它還可以不與干擾素聯合應用,開創了無干擾素治療C型肝炎的先河。另外,索菲布韋與蛋白酶抑制劑不同,病毒對它不容易產生抗藥性;即使產生了抗藥性,停藥後抗藥病毒很快消失,可以更換另一種藥物聯合,再次用索菲布韋對以前治療失敗的患者進行再治療,因此稱為「抗藥屏障較高」的藥物。

對於基因2型C肝病毒感染者,索菲布韋+雷巴威林治療12周的「持續病毒學反應」率可達到93%~98%;對於基因3型C肝病毒感染者索菲布韋+雷巴威林的療效低於基因2型C肝病毒感染者,療程延長至24周後「持續病毒學反應」率可以達到92%~96%;對於初治的基因1、4、5或6型C肝病毒感染者索菲布韋+聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)聯合雷巴威林的「持續病毒學反應」率可以達到90%以上。但是,對於基因1型C肝病毒感染者,索菲布韋聯合雷巴威林方案,即使療程延長到24周,其療效也低於索菲布韋+Peg-IFNa聯合雷巴威林的三聯治療方案。

近年來,隨著更多的直接抗病毒藥上市,索菲布韋(Sofosbuvir)已經逐漸擺脫與副作用較多的干擾素或/和雷巴威林聯合應用,與新一代治療C型肝炎的直接抗病毒藥物聯合,療效更好且更安全。例如:索菲布韋(Sofosbuvir)可以與西米普韋(Simeprevir)聯合,治療基因1型和4型的C肝病毒感染;也可以與雷迪帕韋(Ledipasvir)聯合,治療除基因2型和3型以外的其他基因型的C肝病毒感染;還可以與達拉他韋(Daclatasvir)聯合,治療所有基因型的C肝病毒感染。這些新的治療方案使C肝病毒感染者得到更安全有效的治療。但是,肝硬化患者的「持續病毒學反應」率低於非肝硬化患者,因此肝硬化患者的療程需要延長或與雷巴威林聯合治療。

不同基因型的C肝病毒感染者治療方案和療程略有不同。2015年歐洲C肝指南推薦的含有索菲布韋治療方案見表3。

表3. 不同基因型C肝病毒感染者含索菲布韋的治療方案

 

索菲布韋的安全性及注意事項?

索菲布韋(Sofosbuvir,SOF)屬於核苷類聚合酶抑制劑,但它不抑制人類DNA和RNA聚合酶,也不是線粒體RNA聚合酶的抑制劑,不良反應少見,少數患者有輕度疲勞和頭痛。在動物試驗中,索菲布韋(Sofosbuvir)沒有遺傳毒性和生殖毒性,屬於妊娠期安全程度B級藥物。因此,索菲布韋不良反應發生率低,適用於所有C肝病毒感染者,包括愛滋病和C肝病毒共感染者,肝硬化、肝細胞癌和準備肝移植的患者。

索菲布韋(Sofosbuvir)單藥治療12周的臨床試驗中未發現與藥物相關的不良反應,索菲布韋聯合干擾素和雷巴威林治療期間的不良反應一般都是由Peg-IFN或/和雷巴威林所致。即使索菲布韋與Peg-IFN或/和雷巴威林聯合治療,由於大大縮短了療程,患者的治療依從性也明顯優於Peg-IFN聯合雷巴威林方案,因不良反應而中斷治療的患者明顯減少。

索菲布韋(Sofosbuvir)的推薦劑量為400 mg,每日1次口服。它的吸收率和生物利用度不受食物影響,因此不必像蛋白酶抑制劑那樣要求在進餐前後服用。但與高脂飲食同時服用可減慢藥物的吸收,因此最好空腹服藥。

索菲布韋(Sofosbuvir)主要通過腎臟排泄,治療期間應注意監測腎功能。少數藥物與索菲布韋有相互作用,如:

★抗癲癇藥(如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平)、

★抗結核藥(如利福布丁、利福平、利福噴丁)、

★抗愛滋病病毒的蛋白酶抑制劑(如替拉那韋(Tipranavir)、利托那韋(Ritonavir))

上述藥物與索菲布韋(Sofosbuvir)合用,可降低索菲布韋的血藥濃度,影響其抗病毒療效。2015年3月,美國FDA收到9例服用胺碘酮治療的患者在使用含有索菲布韋方案的藥物治療C型肝炎後發生嚴重的心動過緩,其中1例心臟停搏死亡,3例需要安裝起搏器治療。因此,美國FDA發出警告,索菲布韋與胺碘酮可能有相互作用,導致索菲布韋的血藥濃度增加,引起心臟毒性。建議索菲布韋與胺碘酮不要同時服用。

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