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專訪前疾管局局長蘇益仁 談全球第一款肝癌防治藥物研究現況
　
生醫編輯 江盛之   2017-05-31

台灣地區的 B 型肝炎帶原者至少有 300 萬人以上，而且據統計，肝癌患者中八成以上曾感染B型肝炎。肝癌如此令人恐懼，不幸的是，它的成因基本上也沿襲了它複雜、難以捉摸的特性。B 型肝炎可謂引發肝癌的前導炸彈，而且肝癌一旦發現大多已是末期，更加重了治療的不易。

 

B 型肝炎究竟如何惡化為癌症？為了解開這個世紀謎團，歷經三十年上下求索，抗 SARS 英雄、前疾管局局長蘇益仁，在 Pre-S 基因當中找到謎底，並正開發預防肝癌的新藥。

三十年磨一劍

其實三十年前蘇益仁就曾從B肝病患的肝組織切片檢體裡發現有一坨一坨的毛玻璃肝細胞，疑似為癌細胞前期增生的現象。但這項肝臟研究後來因故中斷，蘇益仁轉而研究淋巴瘤，後來更成為國際級EB病毒與T細胞淋巴瘤權威。世衛組織 （WHO) 的國際淋巴癌研究小組，更邀請他成為二十五位專家委員之一。

不過，蘇益仁仍不忘情三十年前中斷的肝臟研究所見，他回頭耙梳相關研究進展，發現從1986年直到現在，相關研究竟原地踏步。因此他選擇繼續解密 B 肝轉化為癌症的謎團，亦即當初的毛玻璃肝細胞。

Pre-S 是B肝轉化為肝癌的謎底

蘇益仁在2000年 提出「pre-S突變是肝癌前驅細胞」的見解，他也是全球第一位提出此看法的學者。他從研究中發現，過去認為B肝患者一旦e抗原呈陰性反應，e抗體轉陽性，B肝就已痊癒了；但事實上其中仍有相當高的比例會演變成肝癌。蘇益仁發現：「這些病患普遍帶有pre-S基因突變及肝內出現毛玻璃肝細胞，而且施用抗病毒藥物治療無效，都是肝癌發生的高危險群。」

因此 B 肝導致肝癌的答案，就是B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列「表面抗原突變株」（pre-S mutant）。Pre-S 是肝癌危險前驅因子，當Pre-S 出現突變，就會積累在負責細胞內物質運輸的內質網，引起細胞壓力而出現毛玻璃肝細胞。這個突變蛋白是把免疫的部位刪除掉，能夠逃避免疫攻擊，還有增長的優勢，非常符合癌細胞的病理學變化。

蘇益仁的研究也吸引許多年輕後進的加入，例如獲得「台灣傑出女科學家新秀獎」的清華大學生命科學院分子與細胞生物研究所副教授王慧菁。她近三年來也證明了大表面抗原蛋白(包括Pre-S 突變)可以引發肝細胞的染色體不穩定，是肝癌的成因。但是當他發表相關研究時，國內許多肝病權威卻不相信 pre-S 的表面抗原會是致癌蛋白。甚至該項研究連續幾年都申請不到研究經費。

研發pre-S基因突變檢測晶片

不過這項研究也引起國際醫學界的重視，諸如美、日、韓等國的醫學界也都證成蘇益仁的發現。也就是如果血清內出現pre-S突變株，那麼三～五年內罹患肝癌的比例高達58%。肝癌病人血清當中帶有突變基因的比率大概是 65%，小孩肝癌大約95%。如果40歲以前不帶有基因突變罹患肝癌比率僅約3%，若50歲以上不帶有基因突變但罹患肝癌比例約10%。亦即B肝帶原者罹患肝癌機率，最高可達常人的一五○倍，倘若B肝帶原者擁有pre-S突變，罹患肝癌的機率，將大增至二五○倍。

現今，蘇益仁已和成功大學醫學檢驗生物技術學系教授黃溫雅合作，開發出pre-S檢測晶片，並技轉給普生。透過檢測晶片，只需約一西西的血液，就可以測得 B肝帶原者是否帶有pre-S突變。

不過現今由於普遍用抗病毒藥物治療 B 型肝炎，因此病毒的DNA量都降低到很少。為了避免偵測失誤，因此也開發出另一款技轉給普生的酵素免疫分析 (ELISA) 可以用來偵測血清當中的表面抗原，也可以偵測表面抗原量的多寡。

新藥研發現況

此刻，蘇益仁正著手從事pre-S基因突變相關的三款新藥開發，目前正在與中國醫藥大學、彰基、奇美醫院、成大計畫聯合進行臨床試驗。其中一款新藥利用天然材質，將白藜蘆醇和薊草（silymarin）混合，目前已經完成動物實驗。實驗結果顯示，在動物模式中可以抑制癌細胞高達九○％。此外，脂質化（liposomal）薑黃素的功效也很顯著，皆將以臨床試驗來證實功效。

白藜蘆醇是葡萄表皮及紅酒中的一種中的一種多酚類化合物，可啟動長壽基因 Sir2，亦有抑制癌細胞的功能。而薊草是長久以來著名的治療肝病藥物。由於是天然材質，因此預計將直接進入第二期的臨床試驗，若開發成功，將是全球第一款預防肝癌的藥物。

除上述兩款天然食材之外，蘇益仁的團隊目前也正在與友聯合作一款以薑黃素合成的新藥 ASC4進行新藥開發。
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一個發現，窮追30年 蘇益仁解開肝臟世紀之謎

關鍵人物》研發檢測晶片 一滴血找出肝癌高危險群

撰文 / 燕珍宜  出處 / 今周刊   1014期  2017-05-26

究竟哪些B肝帶原者會惡化為肝癌？歷經三十年鍥而不捨地追蹤， 抗SARS英雄、疾管局前局長蘇益仁，終於破解這謎團， 答案就在pre-S基因裡，並開發出全球第一款預防肝癌的新藥。

 
一個發現，窮追30年 蘇益仁解開肝臟世紀之謎

還記得嗎？藝人安鈞璨僅三十一歲的年輕生命因肝癌驟然過世，引起各界遺憾不捨，但更令人震驚的是，他從發現肝癌復發到驟逝的過程，只有短短兩星期。

這是肝癌令人害怕的地方，一旦發現大多為末期，因此加重治療的困難度。其中，B型肝炎更是肝癌的頭號殺手，台灣B型肝炎帶原者高達三百萬人，成為肝癌的不定時炸彈。

B型肝炎病毒究竟如何轉化為癌症？如何破壞肝正常細胞？如何促進肝細胞不正常增生？簡言之，究竟哪些B肝帶原者會惡化為肝癌？這個問題一直是醫學世紀之謎，國內外無數專家學者投入畢生精力，卻一直遲遲無人能解答。

重大突破！
B肝表面抗原突變 容易致癌

直至有一個人，歷經三十年鍥而不捨地追蹤，終於破解這個困擾醫界長久的謎團，拼湊出B型肝炎導致肝癌的完整圖像。這項大突破的核心人物，就是抗SARS（嚴重急性呼吸道症候群）英雄、疾管局（已改制疾管署）前局長，現為國衛院特聘研究員與南台科技大學講座教授蘇益仁。

他發現，B肝導致肝癌的世紀之謎，答案就在B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列── 表面抗原突變株（pre-S mutant）。Pre-S作為危險前驅因子，一旦出現突變缺損，會累積在負責細胞內物質運輸的內質網，引起細胞壓力，並呈現毛玻璃肝細胞。

最近韓國的研究顯示，B肝帶原者罹患肝癌的機率，比一般沒帶原者增加六成，肝硬化的風險則增加三倍。反之，若未帶有此基因突變者，罹患肝癌的風險則僅有五％至一○％，台大高嘉宏教授及高雄長庚陳建宏醫師的研究，也都證明這個發現。

B肝致癌的隱形凶手終於現形，成為肝癌防治上的大突破！

如今，蘇益仁和成功大學醫學檢驗生物技術學系教授黃溫雅合作，已經順利開發出pre-S檢測晶片，並技轉給普生成功上市。透過檢測晶片，只需不到一西西的血液，就可以得知B肝帶原者是否帶有pre-S突變。一旦驗出pre-S，蘇益仁建議患者應該提高回診頻率，並在醫師評估下調整治療策略，減少肝硬化、肝癌風險。

從過去的研究顯示，B肝帶原者罹患肝癌機率，最高可達常人的一五○倍，倘若B肝帶原者擁有pre-S突變，罹患肝癌的機率，將大增至二五○倍。

更棘手的是，蘇益仁從最新研究中發現，過去認為B肝患者一旦e抗原呈陰性反應，e抗體轉陽性，B肝就已痊癒了；但事實上並非如此，其中仍有相當高的比例會演變成肝癌。

一度中斷！
轉研究淋巴瘤 成國際權威

而且，許多四十歲以上帶原者，使用抗病毒藥物治療卻無效，血中表面抗原持久不退，蘇益仁和成大附設醫院病理部臨床病理科主任蔡弘文的研究也發現：「這些病患也同樣帶有pre-S突變及肝內出現毛玻璃肝細胞，抗病毒藥物治療無效，並且是肝癌發生的高危險群。」此研究已刊登於今年《腫瘤標靶》期刊（Oncotarget），健保署正考慮將其列為治療準則。

「許多B、C型肝炎的患者認為沒有症狀，追蹤一、兩次後就不見了，但再次就醫時，可能已經發展成肝癌。」台大醫學院名譽教授、好心肝基金會總執行長楊培銘說明。由於目前台灣B型肝炎帶原者高達三百萬人，未接受醫院確診人數，估計應該更多，其中，不但許多未長期追蹤，若又帶有pre-S突變，儼然是罹癌高危險群。

場景回到三十年前，當時還在念博士班的蘇益仁，手上正好有一批B肝病患的肝組織切片檢體。從中他發現一個詭譎的現象，有一坨一坨、像毛毛蟲一樣群聚的毛玻璃肝細胞，疑似為癌細胞前期增生的現象。

 

這現象讓蘇益仁好奇不已，喜歡追根究柢的他如獲至寶。但是無奈此研究也引起某教授的興趣，蘇益仁的研究被迫中斷，自此改變論文方向，轉而研究淋巴瘤。

「上帝關了一扇窗，必定開啟另一道門」，沒想到原本的阻礙，反而促成蘇益仁在淋巴瘤領域發光發熱，成為國際級EB病毒與T細胞淋巴瘤權威，世界衛生組織的國際淋巴癌研究小組，更邀請他成為二十五位專家委員之一。此小組每年開會的報告，還被列為全球準則。

念念不忘！
再度檢視文獻仍未解 立志解密

雖然已經是國際淋巴瘤病理學大師級人物，蘇益仁卻依然對三十年前的「好奇」念念不忘。他再度檢視文獻，發現他在一九八六年所提出的問題，仍未獲得解答，當年的教授，僅是保守地將「毛毛蟲」增生現象予以描述，未有更進一步研究。

反而是蘇益仁，這位來自台南鄉下、僅有三十戶人家的貧窮小農村，父母沒念過書的研究者，追隨初衷，帶著對謎團未解的好奇心，在九八年重燃鬥志，決心揪出B肝背後的致癌元凶。
這條B肝解密的道路充滿坎坷，並未因為蘇益仁成為國際權威，而變得比較順遂。

二○○○年，蘇益仁成為全球第一位提出「pre-S突變是肝癌前驅細胞」的學者。但他在國內發表相關研究時，坐在台下的國內肝病權威大老，卻曾毫不客氣地回嗆：「我不相信你的研究！」
當時，沒有人相信被認為不具重要功能pre-S，表面抗原會是致癌蛋白。

顛覆傳統認知的研究得不到認同，讓蘇益仁申請國科會的經費，連續三年都被打回票。

即使研究經費拮据，不斷遭遇四周質疑與嘲諷的眼光，蘇益仁仍不放棄，他堅持到底的精神，也吸引年輕後輩加入一起奮戰。

甫獲得「台灣傑出女科學家獎」（由吳健雄學術基金會、中華民國婦女聯合會和台灣萊雅共同主辦）的清華大學生命科學院分子與細胞生物研究所副教授王慧菁，當年還是博士班學生時，就被他的堅持與魄力所感動，「追隨著一起投入國病肝癌的研究」。

「依他在淋巴瘤領域神一般的存在，實在無須卑屈地堅持做pre-S的研究。但話說回來，如果沒有他的擇善固執，就不會有今日這些成果。」王慧菁抱不平地說道。

蘇益仁的堅持，不僅吸引王慧菁的追隨，也引起國際醫學界注意，美、日、韓等學者專家紛紛接力投入pre-S的研究，結果也都支持蘇益仁的發現。後來，甚至連當年質疑他的大老也轉變態度，在肝病年會邀請蘇益仁演講關於pre-S的研究。

開發新藥！
已完成動物實驗 成效良好

蘇益仁的人生經歷與訓練，有別於傳統高高在上的醫科生，由於家境不好，他從小就嘗試過各種不同的生活。

蘇益仁曾當過記者，寫過三年社論，也因很早接觸社會各種現實，因此不畏權威、自由無框架的他，卻同時很務實地走出他的科學創新路。

肝癌高居癌症第二大死因，主因之一就是目前肝癌標靶藥物的療效仍不盡理想，只能延長存活期三個月。如果B肝帶原者能夠透過檢測，了解自身是否帶有pre-S突變基因，有利於後續追蹤治療。

​目前，蘇益仁正著手投入pre-S基因突變相關的三款新藥開發，其中，創先例地首度將白藜蘆醇和薊草（silymarin）合併，目前已經完成動物實驗。若開發成功，將是全球第一款預防肝癌的藥物！

實驗結果顯示，將白藜蘆醇與薊草合併，在動物模式中可以抑制癌細胞高達九○％。前者是存在於紅葡萄的外皮及紅酒中的一種多酚類化合物，除了能激發長壽基因Sir2，而被喻為「仙丹」，也有抑制癌細胞的功效；後者則是歷史悠久著名的治療肝病的藥物。

「二十年才磨一劍。」從青年到白髮，蘇益仁即使歷經噓聲打壓，仍誓言絕不放棄。「科學研究是一條孤獨的漫漫長路，只能默默地堅持下去，直到看見陽光。」幸好有他的堅持，才能為肝癌研究帶來曙光與希望。