秤子維的秘密花園

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防下一代染B肝 保護措施連3道 台灣B肝帶原率歸零　邁向最後一哩路

撰稿／楊培銘（臺大醫學院名譽教授、肝病防治學術基金會執行長）

B型肝炎防治措施再多一道！健保署已通過，針對病毒量超過一定標準的高傳染性B肝帶原孕婦，在懷孕第28週時給付其抗病毒藥物，如此可將B肝傳給胎兒的風險降到最低。為了預防下一代染B肝，台灣原本已有2道保護措施，一是針對新生兒全面施打B型肝炎疫苗，二是針對B肝帶原孕婦之新生兒除疫苗外還需注射B肝免疫球蛋白，這第3項新措施讓整個B肝防護網更完整，未來B肝新感染者有望歸零，下一代可望不再受B肝毒害！

 

台灣成年人的B肝帶原率曾高達15%左右，其主要原因是母嬰傳染（motherto-child transmission），也就是B肝帶原媽媽在生產過程中將B肝病毒傳染給新生兒，過去曾被稱為垂直傳染（vertical transmission）或周產期傳染（perinatal transmission）。台灣的B肝帶原者幾乎都是在孩童時期前形成的，母嬰傳染約佔一半，學齡前孩童的水平傳染則約佔另一半。小時候人體免疫力尚未發育完全，感染到B肝病毒就容易讓它在肝細胞內生存下來，形成慢性終生感染，即俗稱之B肝帶原者。

現行措施已將新生代B肝帶原率　降至1%以下

釐清台灣B肝病毒的傳染途徑後，很幸運的是B肝免疫球蛋白（Hepatitis B Immune Globulin，簡稱HBIG，乃含高濃度B肝病毒表面抗體（anti-HBs）之免疫血清）及B肝疫苗陸續被研發出來，因而台灣能自1984年7月起試辦B肝帶原孕婦所生的新生兒於出生後一週內接受第一劑B肝疫苗接種，更自1986年7月起推廣至所有新生兒，且血中B肝病毒e抗原（HBeAg）陽性之帶原孕婦，其新生兒於產後24小時內要接受B肝免疫球蛋白注射。若經濟狀況許可，我們會建議血中e抗體（anti-HBe）陽性孕婦之新生兒亦自費接受B肝免疫球蛋白注射。

台灣是全世界最先實施全國性B肝疫苗及B肝免疫球蛋白注射的國家，這是相當周延的主動併被動免疫預防方式（active/passive immunoprophylaxis），現在33歲以下的台灣成年人的B肝帶原率因而從15%降至1%以 下。這個免疫預防措施不但阻斷母嬰傳染，也消弭了學齡前孩童之水平傳染。後續的追蹤觀察更發現孩童之肝細胞癌發生率減少了64%。

然而，B肝帶原率不能歸零，表示此等相當周延的免疫預防方式仍有其潛在之漏洞。針對接種B肝疫苗的世代追蹤研究之結果，發現確實仍有10%左右的失敗率，而其主要原因乃是B肝帶原媽媽血中B肝病毒濃度太高（≧106 IU/mL）所致。

e抗原陽性孕婦　母嬰垂直傳染機率高

在實施B肝免疫預防措施之前，台灣學者們早已瞭解孕婦血中的e抗原狀態與母嬰傳染有密切的關係。當孕婦血中e抗原呈陽性反應時，其新生兒約有90%會形成慢性感染而成為B肝帶原者；反之，孕婦血中e抗原呈陰性反應且e抗體呈陽性反應時，僅有約10%新生兒會變成B肝帶原者，這種數據也證實B肝帶原者血中e抗原狀態與其體內B肝病毒之複製狀況有關。

一般而言，血中e抗原呈陽性時，表示病毒量高且具高傳染性，反之，e抗體呈陽性時，通常e抗原呈陰性，表示病毒量低且傳染力偏低。這也是為何血中e抗原陽性孕婦之新生兒於產後24小時內要注射B肝免疫球蛋白來對抗傳至新生兒體內之B肝病毒之原因，因為B肝表面抗體（anti-HBs）即是人體產生以對抗侵入人體之B肝病毒的最佳利器。

利用B肝免疫球蛋白先對抗進入新生兒之B肝病毒，這是「被動免疫（passive immunoprophylaxis）」， 而後施打B 肝疫苗（主成分為B 肝病毒表面抗原，HBsAg）來誘導新生兒之免疫系統製造B肝表面抗體，此即「主動免疫（active immunoprophylaxis）」，B肝疫苗要在出生後6個月內注射3劑，分別在出生後一週內、一個月左右及6個月左右完成，慢慢刺激免疫系統加強製造B肝表面抗體之能力。

由於B肝病毒在肝細胞內複製之潛伏期平均約75天（短則30天，最長可至180天），因此，新生兒6個月大時若血中測得到微量B肝病毒表面抗原（HBsAg）（> 300 IU/mL），大概可判斷已有慢性感染之可能性；12個月大時血中HBsAg 若呈陽性反應，已可確認將變成B肝帶原者。

全球研究證實第三孕期用藥　可降低7成傳染率

根據研究所知B 肝疫苗失效（vaccin efailure）之原因，全球學者（包括台灣團隊）開始探討口服抗B肝病毒藥物來阻斷B肝病毒在生產過程中之傳染情況以及其安全性（對胎兒及孕婦）。美國學者綜合分析全球26個臨床研究，共3622個B肝帶原孕婦及其新生兒，證實在懷孕第28週後（稱為第三孕期，third trimester），血中e抗原陽性且B肝病毒量大於2x105 IU/mL之孕婦，服用3種口服抗B肝病毒藥物（Lamivudine、Telbivudine及Tenofovir）任何一種，直至產後中止（不同研究中止服用藥物之時間點不同，自產後第2天至4個月不等），能使生產時孕婦血中之B肝病毒量明顯降低，有效降低母嬰傳染機率高達70%，且在產後幾個月之觀察確認此等措施對新生兒及孕婦是安全的。

B肝高傳染孕婦孕期用藥納健保　

每年減少1560名新生兒B肝帶原者因此，健保署經過多次開會討論，通過自107年2月1日起，對血中B肝病毒濃度≧106 IU/mL之孕婦，自其懷孕第28週至第32週起，給付Tenofovir（300 mg）或Telbivudine（600mg）每日一粒，至產後4週為止，預計每年約有2230名孕婦受惠，包含藥費及檢驗費，每年估計要花費3、4千萬元。這個決策每年至少可減少1560名新生兒變成B肝帶原者，考量B肝帶原者一生所衍生之相關醫療費用（如定期追蹤檢查、使用抗B肝病毒藥物及肝硬化、肝癌之治療、住院費用等），其長遠效益絕對是非常值得的。

 

選用Tenofovir（商品名為Viread，惠立妥）或Telbivudine（商品名為Sebivo，喜必福）之理由是考量其對胎兒發育之影響少且產生抗藥性之機率低。此等孕婦餵哺母乳一般被認為是安全的，但其長期之可能影響尚待未來數年繼續密切觀察。

另外要注意的是，上述身懷高病毒量之孕婦於產後4週時停止服用Tenofovir或Telbivudine後，應密切追蹤肝發炎指數之變化，至少持續半年。

接受過B肝免疫預防措施不幸仍變成B肝帶原者之孩童，發生肝細胞癌之機率比未接受過預防措施者較高，因此，這些孩童務必要定期、長期追蹤，接受肝發炎指數和甲種胎兒蛋白檢測及腹部超音波檢查，以便在發生肝細胞癌時能早期發現，有效治療。

B肝帶原率雖然在台灣新生代已愈降愈低，但仍無法完全根除，顯示我們需要繼續努力，研發更理想的B肝疫苗，讓所有的新生兒接種後皆能誘發適當的免疫力而產生足量具有保護性的B肝表面抗體，屆時B肝就能在台灣絕跡了！

 

B肝帶原育齡婦女用藥原則

對於處於生育年齡（約20∼45歲）之女性B肝帶原者，其可能面臨的情況包含下列幾種：

(一) 未懷孕者因病情所需考慮接受治療時，建議優先選擇干擾素注射，因其療程固定，約一年左右，副作用不會太嚴重且成功控制病情之機率可達30∼40%，比較不會影響懷孕之機會。若不想承受干擾素之副作用而希望選用口服抗病毒藥物，則應考慮Tenofovir（目前為TDF，未來可能會被新一代藥物TAF取代），若在服藥期間懷孕，其對胎兒之影響甚少，且其發生抗藥性之機率甚少。

(二) 懷孕期間因B肝急性發作，可考慮使用Tenofovir或Telbivudine治療。

(三) 產後哺乳期間發生B肝急性發作，仍以Tenofovir治療為佳。

(四) 上述高病毒量之孕婦於產後4週時停止服用Tenofovir或Telbivudine後，應密切追蹤肝發炎指數之變化，至少持續半年。

(五) 若先生為B肝帶原者而太太在生育年齡中，先生治療的原則同(一)。

C型肝炎育齡婦女　注意事項

C型肝炎病毒的特性與B肝病毒不同，所以傳染給下一代的機率也跟B肝不一樣。研究指出，C肝孕婦仍有約5∼10%母嬰傳染的機率，所以建議生育年齡的C肝女性病人，若病情符合健保給付全口服C肝新藥，應儘快接受治療；若病情較輕而無法接受健保給付口服藥物，又不敢接受干擾素併雷巴威林的治療，就繼續密切追蹤觀察病情之進展。

然則一旦開始服用C肝新藥，應確實避孕至療程（8∼12週）結束後至少2週。雷巴威林（Ribavirin）不得在懷孕中服用；其它各種C肝口服新藥對胎兒發育之影響，除了Viekirax+Exviera研究較清楚外（懷孕時服用，導致胎兒畸形之風險屬於B級），大多不甚清楚。用藥期間之哺乳是否安全，目前亦無足夠資料能夠釐清。

先生有C肝且太太正懷孕時，先生不應接受併用雷巴威林之治療方式，即使未併用雷巴威林，也儘量不要在此時接受其它C肝口服藥物治療，除非行房時有使用保險套。