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好樣的！在研B肝新藥ARO-HBV最新臨床資料令人鼓舞
來源：一諾醫學 作者：略曉薛 2018-09-07
Arrowhead 宣佈將在紐西蘭奧克蘭舉行的第18屆世界胃腸病學峰會上公佈一項在研B肝新藥ARO-HBV的初步臨床資料。 ARO-HBV 是公司在研的第三代皮下注射RNA干擾（RNAi）治療藥物，主要作為慢B肝潛在治癒性療法進行開發。
RNAi療法平台原理（圖片來源：Arrowhead公司官網）
RNAi 是指一種天然的細胞機制，稱為 RNAi 的短寡核苷酸分子觸發沉默基因表達並調節蛋白質的產生。
資料是來自兩個佇列中最低用藥劑量的八名患者：100mg 和 200mg。資料顯示，ARO-HBV 用藥三個月後導致迴圈HBV表面抗原（HBsAg）最大降低4.0 log10，在 100 mg 佇列中第85天平均降低約 2.0 log10， 200mg 佇列（目前已經獲得的最後一個完整資料點）在第71天平均降低1.4 log10。所有8名患者的迴圈HBsAg均降低了1.0 log10以上。
安全性資料將在所有10個患者佇列（n = 40）中呈現。 ARO-HBV 普遍具有良好的耐受性，通常輕度和自限性的注射部位不良事件是慢性HBV患者中最常見的不良反應報告事件，約有10%的注射用藥者發生。其他最常報告的不良反應事件包括與上呼吸道感染和頭痛一致的症狀。
這些結果堪稱 ARO-HBV 的第一個臨床資料，該藥物利用了 Arrowhead 專有的靶向RNAi分子（TRiMTM）平臺。公司打算在2018年11月舉行的肝臟會議，即美國肝病研究協會（AASLD）年會上提交一份含有其他臨床資料的最新摘要。
Arrowhead 首席運營官兼研發負責人 Bruce Given 博士表示，AROHBV1001臨床研究的前兩個多遞增劑量組的初步結果令人鼓舞，表明ARO-HBV具有高的活性。此外，該藥似乎普遍具有良好的耐受性，這與我們迄今為止在ARO-AAT（利用 TRiMTM 技術平臺開發治療α-1肝病的候選產品）上獲得的經驗一致。我們打算向AASLD肝臟會議提交最新的 ARO-HBV 和 ARO-AAT 摘要，如果被接受，我們期待提供更完整的資料集，包括額外的劑量水準和更長的隨訪時間。
在第18屆世界胃腸病學峰會上發表的 AROHBV1001 Phase1/2期臨床研究報告是關於接受三個月劑量ARO-HBV治療的慢性HBV患者的重要新資料，主要包括以下內容：
佇列2b（100mg）中第85天HBsAg平均降低2.0log10（99％），佇列3b（200mg）中第71天平均HBsAg降低1.4log10（96％）；這些可能還不能代表最低點！
HBsAg的最大降低幅度為4.0 log10（99.99％）
佇列2b和佇列3b患者的HBsAg降低最小值為1.2 log10（93％）
在所有患者類型中均有活性（HBeAg 陽性 / 陰性，NUC未經治/已經治）
ARO-HBV似乎普遍具有良好的耐受性
AROHBV1001（NCT03365947）是一項Phase 1/2期研究，旨在評估健康成年志願者ARO-HBV單次遞增劑量（SAD）的安全性，耐受性和藥物代謝動力學效應，以及評估慢B肝患者多次遞增劑量給藥（MAD）的安全性，耐受性和藥效學效應。
SAD部分設計包括多達5個佇列，每個佇列6名受試者。每個SAD受試者將接受單劑量的安慰劑或高達5劑量水準（35,100,200,300,400mg）的ARO-HBV給藥。MAD部分設計多達8個佇列，每個佇列包含4名慢B肝患者，每位MAD患者將接受3劑量的ARO-HBV，分為4個劑量水準（100,200,300,400 mg）。
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有望攻克慢性B肝？RNAi 療法顯著降低B肝表面抗原
由 生物360 發表于健康 2018-04-13
日前，Arrowead Pharmaceuticals 公司在歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）2018 年國際肝臟大會（The International Liver Congress 2018）上發布了該公司治療B型肝炎病毒（HBV）感染的 RNAi 療法 ARC-520 的臨床試驗結果。數據表明，ARC-520 與治療B肝的標準療法相結合，可以顯著降低並且長期抑制患者的B肝表面抗原水平（HBsAg）。
慢性B肝病毒感染是世界上最常見的嚴重肝臟感染，在世界範圍內有 4 億名患者。雖然很多慢性B肝患者沒有明顯症狀，但是他們仍然會生成高水平的病毒 DNA 和抗原。長期持續的抗原表達會導致炎症和細胞壞死，從而引發肝硬化和肝癌。B肝是 80% 原發性肝癌的原因。
目前對慢性B肝的標準療法為口服核苷酸 / 核苷類似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干擾素注射。NUCs 雖然耐受性很好，但是患者如果停止服藥，病毒複製會迅速再度升高，這意味著他們需要一生都服用藥物。開發出能夠在一次治療後長期抑制病毒複製的創新療法是患者和研究人員的共同期望和目標。
Arrowhead 公司開發的 ARC-520 療法是一種利用 RNAi 技術治療慢性B肝的創新療法。ARC-520 能夠靶向 HBV 在肝細胞中形成的共價閉合環狀 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）產生的 mRNA，從而降解病毒 mRNA，減少病毒複製的可能。
這次公布的數據來自名為 Heparc-2001 的多劑量延伸臨床試驗。在這項研究中，8 名慢性B肝患者（5 名 HBeAg 陰性，3 名 HBeAg 陽性）在每日接受標準療法 entecavir（ETV）的同時，每隔 4 周接受劑量為 4 毫克 / 公斤體重的 ARC-520 注射。有的患者最多接受了 9 次 ARC-520 治療。患者在接受最後一次 ARC-520 治療之後繼續使用 ETV。研究人員定期檢查他們體內B肝病毒 DNA、RNA 和抗原水平。在 ARC-520 治療停止後，這些參數被追蹤檢查了 12 個月。
試驗結果表明：
1）ARC-520 療法在一名 HBeAg 陰性患者中完全清除了血液中的 HBsAg
2）一次 ARC-520 治療與 ETV 結合能夠將降低 HBsAg 的效果維持 44 周
3）多次 ARC-520 治療能夠進一步降低 HBsAg 水平，最多能夠將 HBsAg 水平降低 5.3log10
4）ARC-520 療法在 2 名 HBeAg 陽性和 2 名 HBeAg 陰性患者身上激發持續的宿主免疫反應，這同時造成患者 ALT 水平輕度升高
ARC-520 療法在患者中引發的副作用都屬於輕度副作用，最常見的副作用為低燒和輕度類似流感的症狀。
治癒慢性B肝的關鍵在於引發持續的宿主反應，而這項試驗的結果表明，ARC-520 療法在治療終止之後仍然可以維持對 HBV 的療效，這意味著基於 RNAi 技術的 ARC-520 療法能夠激發持續性的利於控制 HBV 的宿主反應。
ARC-520 療法是 Arrowhead 公司的上一代抗B肝病毒療法。目前，該公司治療慢性B肝的最新療法 ARO-HBV 正在臨床 1 / 2 期試驗中接受檢驗。ARO-HBV 使用該公司獨創的靶向 RNAi 分子技術（Targeted RNAi Molecule，TRiM），而且它能夠靶向 HBV 在肝臟細胞中表達的所有類型的 mRNA。有理由相信，ARO-HBV 在臨床試驗中將會有比 ARC-520 更出色的表現。
我們對這些新療法的後續進展拭目以待，希望人類離攻克B肝越來越近。
參考資料：
[1] Arrowhead Pharmaceuticals Presents ARC-520 Clinical Data at The International Liver Congress™
[2] Arrowhead Pharmaceuticals 官網
[3] RNA interference therapy with ARC-520 Injection results in long term off-therapy antigen reductions in treatment naïve, HBeAg positive and negative patients with chronic HBV
[4] Arrowhead Presents ARC-520 and ARC-521 Clinical Data at The International Liver Congress™
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