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C肝病毒清除 真的「畢業」了嗎?

撰稿╱楊培銘(肝病防治學術基金會執行長、臺大醫學院名譽教授)

「昨天回診看C肝報告,已經沒有病毒了,我畢業了!」

自從全口服C肝新藥(Direct Acting Antiviral agents, 以下簡稱DAAs)上市後,不少病友服藥後回診發現體內已經測不到C肝病毒,高興不已,形容自己已經「畢業」了!

不過真的是如此嗎?C肝病毒清除後,還有哪些要注意的事?

 

案例:

林女士罹患慢性C型肝炎已有20多年,曾接受干擾素治療不幸失敗。過去20年血液檢查肝發炎指數ALT多在100~300 U/L間,甲種胎兒蛋白數值多在200~300 ng/mL間,超音波檢查慢慢呈現肝硬化,經常擔心肝內出現肝細胞癌,幸好電腦斷層檢查從來沒有發現肝細胞癌。DAAs在台灣上市後,她終於有機會接受DAAs治療,且順利達成SVR12,亦即治療結束後12週,血中測不到C肝病毒,不但ALT數值恢復正常,更高興的是甲種胎兒蛋白數值也降至正常範圍內。醫師替她高興之餘,也一再提醒她要繼續定期、長期密切追蹤。

病毒清除後仍應追蹤

慢性C型肝炎之治療成果不斷創新紀錄,首先是長效型干擾素併用雷巴威林治療獲致70%(C肝病毒基因型第一型)~90%(C肝病毒基因型第二型)治癒率,那時的治癒率是以結束治療後24週血中測不到C肝病毒(稱為SVR24)做為判斷標準。近幾年上市的免干擾素全口服C肝新藥將C肝治癒率推至90%以上,且是將判斷時間提前至治療結束後12週血中測不到C肝病毒(稱為SVR12)。

根據統計,2017年中,有9533位C肝病毒第一型之慢性C肝病人接受DAAs治療,整體SVR12高達97%。2018年截至7月27日之統計,C肝病毒第一型患者仍有8103位接受DAAs治療,SVR12仍有約97%;第二型患者則有6892位接受索華迪+雷巴威林治療,其SVR12為95.9%。

研究報告顯示復發率極低

由於服藥時間短暫,病人常在治療結束後「意猶未盡」,頻問不用再吃藥了嗎?對於只花了12週DAAs「無痛感」療程,就能將20~30年之痼疾根除,常覺不可置信。事實上,一開始大家對SVR12也是半信半疑,認為SVR12之後可能會有相當比例的C肝病人出現復發的狀況,但在後續的追蹤研究中,發現SVR12確實可靠。2017年有一篇發表在刺絡針(Lancet)的論文報告,其收案高達3004人,其中僅5人(0.16%)發生體內C肝病毒復發的現象,另有7人再度感染C肝。這5位病人之C肝病毒復發於治療結束後20週(1位)及24週(4位),他們的C肝病毒基因型皆為第三型(GT3),皆是接受索華迪併雷巴威林之治療。當然,更長期(超過SVR24)之追蹤結果有待未來之研究。

4大理由,畢業了還是要長期追蹤!

不過,雖然體內的C肝病毒清除了,病友可別以為真的從此「畢業」不用再回學校(門診)了!

除了對於一個新的治療效果需要更長期觀察其可靠性之外,下列四項理由說明為何已治癒之C肝病友仍應長期定期追蹤:

(1) 肝細胞癌之發生風險仍然存在

(2) 已達失代償狀態之C肝病友仍有病情惡化之可能性

(3) 已有肝外症候群之C肝病友其病情仍可能存在

(4) 仍可能再次感染C肝

至於多久追蹤一次,則由主治醫師依病人之情況決定,一般平均3~6個月一次。追蹤所需項目仍是包括腹部超音檢查及抽血檢驗肝炎指數及甲種胎兒蛋白,健保有給付。

一、C肝治癒後仍可能發生肝細胞癌

C肝治療前本已存在的肝纖維化及肝硬化,於治療後能否逆轉,這是大家最關心的事情。簡要的說,纖維化的程度愈輕,治療後好轉的機率愈大;一旦已形成肝硬化,逆轉之機率就變小了。

肝臟由正常到肝硬化,其肝內的纖維化依其程度可分為F0、F1、F2、F3、及F4等五期:

F0為正常肝組織。

F1為輕度纖維化。

F2為中度纖維化。

F3為重度纖維化。

F4為纖維組織已圍成一圈一圈,此時病理上就診斷為肝硬化了。

過去許多研究已證實,慢性C肝病人之肝纖維化程度與其發生肝細胞癌之機率密切相關。肝纖維化已至第二期(F2)時,肝細胞癌之發生率已被發現會明顯增加,至F4時更要密切注意其肝內出現肝細胞癌之狀況,以抽血檢驗甲種胎兒蛋白和接受腹部超音波檢查之頻率就要由6個月縮短至3個月左右。

另有一項抽血項目,稱為WFA+-M2BP(Wisteria floribunda agglutinin-positive human mac-2-binding protein),起初被研究用於判斷肝纖維化之程度,後續之研究發現其數值之高低與C肝病人發生肝細胞癌之機率亦有密切關聯(表一)。當血中WFA+-M2BP數值 < 1做基準時,數值 ≧1~ < 4者,發生肝細胞癌之機率增至5.155倍,≧4者發生肝細胞癌之機率更高達8.318倍。若將血中WFA+-M2BP數值應用於不同期別纖維化之C肝病人,更能凸顯其判斷效益。

因此,慢性C肝病人在治癒之前,其已存在的肝纖維化狀態會影響其在後續追蹤中發生肝細胞癌之機率,特別是已達F2之病人。這也是為何肝病醫學界主張儘早治癒C肝之原因,若能在F0~F1之病況下治癒,其後罹患肝細胞癌之機率將大大降低。

二、已達失代償性C肝病人無法保證病情不惡化

慢性肝病進展至初期肝硬化,肝臟功能仍近乎正常,幾乎沒有症狀,所以不少患者渾然不覺自己有肝硬化,這種狀況就稱為代償性肝硬化,即肝臟還有足夠的功能,還可以執行原來的工作如代謝、解毒、排泄、轉化等,患者也毫無症狀。

但若患者出現腳水腫、腹水、黃疸、胃口變差、食道靜脈曲張吐血、肝昏迷等症狀,此時肝硬化多半已經嚴重,肝臟已不足以正常執行工作,這種情形就稱為「失代償性」肝硬化。病程一旦進入失代償性肝硬化階段,治療就非常棘手,存活率也明顯降低。

當病情已至失代償狀況,即使能以某些DAAs(如:夏奉寧+雷巴威林或坦克干)將C肝病毒治癒,也不能保證肝臟的功能狀態不會持續惡化,也無法保證其併發症能維持穩定,更不能確保其既存之併發症(如:腹水、食道或胃部靜脈曲張)能減輕甚至消失。

因此,這類病人就算C肝病毒已經清除了,定期密切追蹤絕對有其必要,而且隨時要有接受換肝手術之準備。

三、慢性C肝併有肝外症候群者仍需持續觀察

慢性C型肝炎患者可能併發冷凝球蛋白血症及其相關疾病(如:腎絲球腎炎)、B細胞淋巴瘤、類風濕性關節炎、乾燥症候群、皮膚病變等肝外疾病,一旦C肝被治癒,這些肝外病變是否就能痊癒或是至少有所改善?目前之臨床資料顯示有其可能性,但並非全然樂觀,因此仍應持續追蹤觀察與接受必要之治療。

四、仍有再度感染C肝之風險

因為感染C肝後人體無法產生具保護性的C肝抗體(現在能檢測的C肝抗體僅代表曾遭到C肝病毒感染),因此在C肝治癒後仍可能再度感染相同或不同基因型的C肝病毒,其發生機率與其是否屬高風險族群密切相關。

高風險族群大多與經常接觸血液有關,複雜的性行為導致之體液接觸亦較易感染C肝病毒。因此C肝治癒後應避免這些情況之發生,才能減少再感染之風險。

C肝治癒後的定期追蹤中,一旦肝發炎指數(如:ALT)再度異常上升,醫師會再查明其病因,特別會關注是否C肝復發(此時血中C肝病毒會再出現),進而釐清究竟是原病毒復活或再度感染新病毒,因其後續DAAs治療之規畫將有很大的差異。

C肝治療使用全基因型藥物為趨勢

一位76歲的女士,罹患慢性C 型肝炎多年,很期待能早日脫離C 肝的陰影。她的C 肝病毒基因型屬第二型,病毒量880,000 IU/mL,ALT 88 U/L,肝纖維化程度已至第四期(F4),且曾接受過干擾素治療失敗,幸而其肝臟殘存功能仍在Child-Pugh 分級A5(代償性肝硬化)。

在台灣已納入健保給付的5種C肝全口服新藥中,她應該接受索華迪(Sovaldi)併用雷巴威林(Ribavirin)治療12 週。但是她的血紅素僅有8.8g/dL,肌酐酸(creatinine)已上升至1.8 mg/dL,推估的腎絲球廓清率(eGFR)已降至29,讓其主治醫師不知如何是好,因為eGFR低於30,理論上是不能服用Ribavirin,且Sovaldi 亦需審慎使用,而Ribavirin 可能導致紅血球破壞造成貧血的風險更需慎重考量。

健保8月起給付C肝全基因型藥物

所幸,健保署於2018年8月1日開始給付C肝全基因型口服藥物Maviret之後,解決了上述病人的困擾。

Maviret的最大特色是不必併用Ribavirin,因而Ribavirin 的副作用及禁忌症就不必考慮。臨床上最常見的Ribavirin 副作用是破壞紅血球而導致貧血,程度輕重不一,故本已貧血的病人最好不要服用Ribavirin,尤其是中老年人或已有冠狀動脈狹窄的心臟病人更要特別小心。

Ribavirin 的禁忌症之一是病情較嚴重的慢性腎臟病人,當推估的腎絲球廓清率(eGFR)小於50 毫升/分鐘時,不應使用Ribavirin。因為Ribavirin在這些病人體內之代謝、藥物動力學及其潛在之不良作用皆無法掌握。因此,Maviret 尚未上市之前,若不得已而必須使用索華迪併用雷巴威林時,都要密切追蹤腎功能之變化,一旦腎功能出現惡化之情況,應立即停止治療。

Maviret上市且納入健保給付,對慢性C型肝炎病人的治療有所助益,只要沒有肝硬化,且從未接受過干擾素或DAAs治療者,不論血中C肝病毒量多少,也不必管C肝病毒基因型為何,療程皆只需8週,這是目前已上市的其它DAAs望塵莫及的。另外,血中C肝病毒基因型至少兩型以上(混合型)者,使用Maviret最方便。

 
圖說:Maviret是C肝全基因型口服藥物,且不必併用雷巴威林(右)。

C肝第三型病人及曾治療失敗者 均可獲治療

Maviret納入健保給付後,C肝病毒第三型之慢性C肝病人終於也有機會接受健保給付之治療。未曾接受治療且無肝硬化者,只要8週,即使已有代償性肝硬化也只要12週;但若曾接受干擾素治療失敗,則療程需延長至16週。

此外,曾接受DAAs治療失敗者,終於有藥物可供後續治療。單獨使用過NS3/4A蛋白抑制劑或NS5A抑制劑者,使用Maviret 12週或16週之SVR12機率達9成以上;惟若曾併用NS3/4A蛋白抑制劑及NS5A抑制劑者,目前以Maviret治療16週之效果尚不明確,有限個案(約10位)之觀察結果僅約8成,可能需併用索華迪以增強治癒率。

C肝第二型健保給付用藥 10月起新增夏奉寧

Maviret對於C肝病毒基因型第二型之慢性C肝患者,特別是過去曾接受干擾素治療失敗,且有肝硬化者,12週的療程其治癒率(SVR12)高達9成5以上。過去歐美所曾推薦的索華迪併用坦克干,其使用12週之SVR12相關之報導仍不多;日本建議的索華迪併用雷巴威林12週療程之SVR12達成率可能僅8成左右,因此Maviret有其優勢。自2018年10月起,夏奉寧(Harvoni)在台灣亦將追隨日本之後,可用於第二型C肝患者,但在此等病人之療效亦不夠明確。

當然,全基因型藥物上市最大的好處是,在台灣,未來除了研究所需之外,對於無肝硬化或未曾治療過的人,治療前應該不必再檢驗C肝病毒基因型了。

不過,目前全基因型藥物健保給付仍有條件限制,肝纖維化需大於或等於F3;或內視鏡診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張,或超音波診斷為肝硬化併脾腫大。

 
圖說:口服C肝藥物使用方便,有極高的治癒率。
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Q&A/疑惑解除補給站

Q:我曾經罹患C肝,但治癒了,但檢驗C肝抗體時仍然顯示為陽性,請問我終生檢驗C肝抗體都會如此嗎?

A:血中C肝抗體之存在表示曾感染C肝病毒,會在人體中存在很久,治癒後可能要歷經10年以上其濃度才會慢慢減少。

Q:C肝治癒了,會因為刺青或共用針頭等途徑,再感染C肝病毒嗎?

A:有可能,因此要避免這些傳染途徑之發生。

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