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晚期肝癌治療又有新進展!

新增一款標靶藥物lenvatinib  免疫加標靶藥物臨床試驗中

諮詢╱陳健弘(臺大醫院雲林分院內科部主任、臺大醫學院內科副教授)

撰稿╱葉佳衢(好心肝門診中心肝膽腸胃科專任主治醫師、臺大醫院內科部兼任主治醫師)

晚期肝癌用藥選擇愈來愈多,近日美國食品藥物管理局(FDA)核准新的標靶藥物lenvatinib(商品名Lenvima ,中文名樂衛瑪)可用於晚期肝癌。

另外,免疫藥物和標靶藥物(atezolizumab + bevacizumab)治療之組合初步數據顯示有希望。

 

過去晚期肝癌病患的第一線藥物治療只有一種選擇,也就是標靶藥物蕾莎瓦(學名sorafenib)。2017年美國及台灣的食品藥物管理署(FDA)相繼核准癌瑞格(學名regorafenib)為肝癌二線藥物;緊接著2018年8月16日,美國食品藥物管理局(FDA)批准了lenvatinib上市,肝癌的標靶藥物目前已有更多選項。

肝癌標靶藥物再添生力軍

Lenvatinib原本的適應症是甲狀腺癌和腎癌,美國已核准可做為無法切除的肝細胞癌患者之一線用藥。但截至2018年9 月底,此藥在台灣的適應症尚未包括肝癌。

美國之所以核准是基於一項臨床試驗結果。研究共收案954名,對象是過去未接受全身性治療,已經轉移或不可切除的肝細胞癌患者。隨機分兩組接受lenvatinib或sorafenib治療,直至疾病惡化或出現不可接受的毒性。

結果顯示,lenvatinib組的平均總生存期為13.6個月,對照組(sorafenib)為12.3個月。而且,lenvatinib組的平均無進展生存期(progression-free survival,PFS)為7.3個月,顯著高於sorafenib組的3.6個月(p<0.001)。lenvatinib組的總緩解率(ORR,overall response rate)也高於sorafenib組(41%比12%,使用mRECIST檢測標準;19%比7%,使用RECIST 1.1檢測標準)。

至於副作用,最常見不良反應依序是高血壓、疲勞、腹瀉、食慾減退、關節痛/肌痛、體重減輕、腹痛、手足症(指手足發紅腫脹)、蛋白尿、發音困難、出血性事件、甲狀腺機能減退和噁心。

根據美國FDA的建議,lenvatinib用於肝癌患者的建議劑量如下:患者體重60公斤或更高者,每天口服12毫克;體重小於60公斤的患者,每日口服8毫克。

 

免疫療法保疾伏可用於肝癌

近年來蓬勃發展的免疫療法,提供癌症治療更多的可能性,包括肝癌在內。2017年4月20日國際知名的《Lancet》雜誌刊登PD-1抑制劑保疾伏(商品名Opdivo,學名nivolumab)用於肝癌的第二期全球臨床試驗結果,約20%的患者腫瘤縮小;美國FDA核准為肝癌的第二線用藥。台灣食品藥物管理局也已核准此藥用於肝細胞癌,適用對象是先前經sorafenib治療的肝細胞癌病人。

 

免疫藥物加標靶藥物 初步顯示65%病人有療效

繼nivolumab之後,2018年7月,併用免疫療法藥物atezolizumab (商品名為Tecentriq,癌自癒)及標靶藥物bevacizumab(商品名Avastin,癌思停)治療晚期肝癌病人,美國FDA認可為突破性的創新療法,代表將加速審查速度。

atezolizumab是免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)抗PD-L1 抗體,目前已知可應用在之前化學治療過,或無法忍受白金類藥物副作用之局部侵襲性或轉移性泌尿上皮癌,以及已接受過化學治療疾病仍惡化之非小細胞肺癌病人。

利用不同藥物組合治療晚期肝癌是目前趨勢,bevacizumab屬於靜脈注射標靶藥物,是一種重組的單株抗體(humanized anti-VEGF monoclonal antibody),可選擇性地結合至人類血管內皮生長因子(VEGF)並中和其生物活性,可降低腫瘤內血管供給、抑制新生血管、降低血管通透性,亦可調節腫瘤微環境並增強免疫細胞對抗腫瘤的能力。

併用atezolizumab + bevaci-zumab治療,bevacizumab藉由增強T細胞對抗腫瘤的能力及壓制VEGF相關的免疫抑制,進一步可增強atezolizumab的作用,這樣的併用方式在其他腫瘤(腎細胞癌和非小細胞肺癌)已證實其療效,尤其是針對肺腺癌併肝臟轉移的病人,在bevacizumab併化學治療的病人,再額外加上atezolizumab已證實可加強整體療效。

2018年6月的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,公佈了Ib期研究的數據。編號NCT02715531的臨床試驗是在評估atezolizumab 併用 bevacizumab的療效及用藥安全性。用藥劑量是每3週一次的靜脈注射atezolizumab(劑量為1200 mg)和bevacizumab(劑量為 15 mg/kg)。收案標準是無法切除或已轉移之晚期肝細胞癌且沒有接受過全身性治療,日常體能狀態0-1分(可正常活動),肝硬化評估指標Child-Pugh score A 到B7,可用固體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST v1.1)測量之腫瘤。已接受過相關治療的病人均會排除收案,而病人接受治療至疾病惡化或出現無法忍受之副作用即停止治療。

此臨床試驗平均追蹤時間為10.3個月,在65%病人證實其療效(15/23位病人),各次族群(不同病因、地區、PD-L1表現高低、日常體能狀態ECOG評分、基礎胎兒蛋白高低)分析也都證實其療效確實存在。

最常見的副作用為食慾下降(33%)、無力(30%)、起紅疹(28%)、蛋白尿(26%)、腹痛(26%)、腹瀉(23%)及高血壓(21%),並無病人發生第五級以上之副作用,也就是死亡。總結來說,atezolizumab + bevacizumab是安全且可被接受的。

 

第三期臨床試驗進行中

另一項臨床試驗(編號NCT03434379)是第三期、多中心、多家醫學中心的研究,共收案480位晚期無法切除或轉移之肝細胞癌病人,分兩組各別接受atezolizumab + bevacizumab和sorafenib治療,用藥劑量是每3週一次的靜脈注射atezolizumab(劑量1200 毫克)和bevacizumab(劑量15 mg/kg體重),而另一組病人則接受口服早晚400毫克之sorafenib治療。此項臨床試驗目前仍持續進行中,其研究結果尚待發表。

表:晚期肝癌用藥

藥物類型 藥名 療效 用藥條件或對象
標靶藥物 蕾莎瓦(商品名Nexavar,學名sorafenib) 3成患者的腫瘤惡化速度變慢,2%~3%的患者腫瘤縮小 轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗的晚期肝細胞癌等。
標靶藥物 癌瑞格 (商品名Stivarga,學名regorafenib)使用regorafenib患者之存活中位數比安慰劑組多了3個月,腫瘤縮小的比率則約10%。 使用regorafenib患者之存活中位數比安慰劑組多了3個月,腫瘤縮小的比率則約10%。 接受過蕾莎瓦治療無效,且無腹水、黃疸。其次,可以忍受蕾莎瓦的副作用,若曾因蕾莎瓦副作用而停藥,由於Regorafenib毒性更強,不建議使用。
標靶藥物 樂衛瑪(商品名Lenvima,學名lenvatinib) 平均總生存期為13.6個月。平均無進展生存期為7.3個月。 美國核准之適應症為已經轉移或無法切除的肝細胞癌患者
免疫療法藥物 PD-1免疫抑制劑保疾伏(商品名Opdivo,學名nivolumab) 約20%的患者腫瘤縮小 衛福部許可證之適應症為:「適用於先前經sorafenib治療的肝細胞癌(HCC)病人」
免疫藥物加標靶藥物(註:仍在臨床試驗階段) 癌自癒+癌思停(atezolizumab + bevacizumab) 1b期臨床試驗顯示65%病人有療效。第三期臨床試驗進行中。 無法切除或已轉移之晚期肝細胞癌且沒有接受過全身性治療。肝硬化評估指標Child-Pugh 分級 A 到B7。



 

 

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