資料來源與版權所有:台灣癌症防治網

B型肝炎與C型肝炎的治療現況~~消滅肝癌的基本原因

本文出自癌症新探87期

台大醫院內科部暨肝炎研究中心 劉俊人醫師   2019-01-04       

 

肝細胞癌有多常見?

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全世界最常見的惡性腫瘤之一,特別是在亞洲和非洲。據估計2012年全世界每年有七十八萬個新病例發生,排名佔所有癌症的第六位,每年有七十五萬個死亡病例,排名所有癌症的第三位,影響全體人類健康甚鉅。而台灣屬於肝細胞癌好發的區域,過去20年間,惡性腫瘤一直佔台灣人民十大死因中的首位,其中肝細胞癌又一直排名惡性腫瘤中的首位或次位,年發生率甚至高達每十萬人口10到30個病例;尤有甚者,得此癌症的患者中有相當多數屬於中壯年人,常是社會生產力旺盛的精英階層,因此,整體而言影響國家及家庭的層面可說相當地廣泛。也因為上述問題的嚴重性,我們需要清楚認知在台灣肝細胞癌的可能致病因、並加以預防和治療。

什麼因素會導致肝細胞癌?

在台灣,80到90%的慢性肝病和肝細胞癌都是由B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)所引起。C型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)則是第二個重要的致病原因,在B型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)陰性的肝病患者中有70到80%的病患為C型肝炎抗體(anti-HCV)陽性。

在肝細胞癌的發生過程中,HBV及HCV所扮演的角色隨患者年齡而有所不同。年輕患者中HBsAg的陽性率特別高,但隨著患者年齡增加,HBsAg的陽性率也隨之下降,HCV在較年長患者身上的陽性率較高。HCV在肝細胞癌發生所扮演的角色,也會因地域性而有所不同,譬如南台灣便存在著所謂的「C型肝炎村」,在這些村鎮中,anti-HCV的盛行率可以高達70%。相對地,這些地區大多數的肝細胞癌也是由C型肝炎病毒而非B型肝炎病毒慢性感染所造成。

HBV及HCV和肝細胞癌發生的相關性到底有多強呢?數個世代(cohort)研究清楚顯示慢性B型或C型肝炎患者得到肝細胞癌的機會顯著增高。其中,最出名的是陳建仁副總統領軍在台灣進行的前瞻性大型追蹤研究,結果闡明肝炎病毒和肝細胞癌發生的相關性。當病患身上的B型肝炎病毒量超過2000 IU/mL時,未來罹患肝硬化、肝癌的機會就明顯變高。舉例來說,一位30歲的男性患者,當每c.c.血液中的B型肝炎病毒量超過兩千國際單位時,未來罹患肝癌的風險就倍增,當病毒量超過五萬國際單位時,未來罹患肝癌的風險增為8倍,病毒量越高風險就越高。相關資料同時顯示在台灣,肝炎病毒感染的時間越長或是肝疾病的嚴重度越高,被肝炎病毒感染的肝細胞變形導致肝細胞癌發生的機會也愈大。

預防肝細胞癌的發生

預防HBV相關肝細胞癌最實用且最符合經濟效益的方法就是接種B型肝炎疫苗。台灣之研究已經證實全國性B型肝炎疫苗注射是可行的,並且可以有效地減少HBsAg帶原者。兒童B型肝炎表面抗原陽性率已從疫苗接種前的10%降至疫苗接種疫苗10年後的1.3%。更重要地,兒童肝細胞癌隨著帶原率的降低已有大幅下降的傾向。年齡6至9歲的兒童肝癌年發生率,在西元1974年至1984年出生的小孩年發生率為十萬分之0.52,而在西元1984年至1986年出生的小孩此發生率已降至0.13。這些結果充分說明了B型肝炎全面接種對控制HBV相關肝細胞癌的成效已經在台灣兒童出現,而這樣地成效也將很快在年輕成人出現。

從HBV相關肝細胞癌可堆積許多基因變異來看,愈早針對B型肝炎加以治療愈可能達到預防肝細胞癌的效果。當然對未曾感染過B型肝炎病毒的人來說,以疫苗注射來產生抵抗力就是防止慢性肝炎、肝硬化及肝細胞癌等後遺症的最好方法,但對台灣現存許多B型肝炎帶原者及相關慢性肝病患者而言,如何尋求最有效的治療方法則是刻不容緩的課題。

至於C型肝炎,目前則仍然欠缺有效的疫苗,避免危險行為是最重要的預防感染方式。

由肝細胞癌的發生機轉尋求減少肝細胞癌的發生

與肝炎病毒相關的肝細胞癌發生機轉尚未明瞭。由於肝細胞癌通常在歷經數十年反覆肝細胞發炎後發生,在這個過程中,持續性病毒感染與宿主免疫反應之間的相互作用可能會促成肝細胞癌的發生。在這個假說下,HBV如何促成或加速被感染肝細胞內染色體突變的發生便成為探討肝細胞癌發生機轉中一個很重要的研究課題。肝細胞癌發生的另一可能機轉導因於肝細胞反覆發炎、再生與後續之基因突變。此機轉假設肝炎病毒相關的肝細胞癌形成過程與肝細胞反覆性發炎、壞死和再生有關,一連串過程中肝炎病毒加強並穩定與形成腫瘤相關的自發性突變。支持此假說的證據包括人類因HBV感染而發生肝細胞癌前常有慢性肝細胞傷害,以及各種轉殖基因鼠的研究結果。

HCV和與HBV不同,並非DNA病毒,基因體上既無原致癌基因,也不會嵌入肝細胞的基因體中。因此,很多人相信HCV相關的肝細胞癌乃肇因於慢性肝細胞的不斷發炎與再生。而大多數HCV相關肝細胞癌都發生於有肝硬化的狀態下,也間接暗示與肝細胞癌有關係的是潛在的肝臟疾病,而非HCV病毒直接造成。

從肝炎病毒相關的肝細胞癌發生機轉來看,肝細胞的不斷發炎壞死與再生扮演重要角色,透過有效藥物治療控制病毒複製、進而減緩肝細胞發炎壞死、並進而降低肝細胞癌發生的風險變成為目前治療慢性B型與C型肝炎,減少相關肝細胞癌發生風險的主流策略。目前,在台灣已正式上市用來治療B型肝炎的藥物包括長效型干擾素(interferon)以及各種口服抗病毒藥物,雖無法完全根除病毒,但對大多數患者而言確實可以有效抑制病毒複製並使肝臟發炎狀態改善,並且因此減少或延緩肝硬化及肝細胞癌的發生。

針對C型肝炎病毒,目前仍無法研發出有效的疫苗,要避免接觸傳染C型肝炎的途徑;譬如不必要的打針、共用牙刷、共用刮鬍刀以及重複使用同一針頭做針灸,穿耳洞、刺青等。由於C型肝炎並非由飲食傳染,所以碗筷不必分開。

至於有沒有C型肝炎的疫苗呢?C型肝炎病毒有個特色,就是它的核苷酸序列(遺傳密碼)常常會變來變去,「道高一尺,魔高一丈」,所以,到目前為止尚未有疫苗出現。C型肝炎疫苗的研發目前正是全世界醫學界急欲突破的地方。所幸以長效型干擾素加上雷巴威林(ribavirin)的合併療法已經可以成功地治癒超過七成的慢性C型肝炎患者,許多研究已證實治療C型肝炎可以延遲或減少肝細胞癌的發生。新一代直接抗病毒藥物(direct acting antiviral, DAA)的研發上市,將有機會全面根除C型肝炎。

目前已經有非常多臨床研究證據說明慢性B或C型肝炎治療對於減少肝硬化以及肝細胞癌發生的具體成效,以下簡單介紹各種最新B肝與C肝的治療方式。

B型肝炎如何治療?

目前,在台灣已經上市並且健保有給付可用來治療B型肝炎的藥物包括長效型干擾素(pegylated interferon)、干擾素 (interferon)、lamivudine (如干安能)、adefovir (如干適能)、entecavir  (如貝樂克) 以及tenofovir (TDF, 如惠立妥),這些藥物已正式列入健保局加強慢性C型肝炎和慢性B型肝炎治療試辦計劃中。這些藥物雖無法完全根除病毒,但被證實可以有效抑制病毒複製並使肝臟發炎狀態改善,更因此可減少或延緩肝硬化及肝細胞癌的發生。最早長庚醫院廖運範教授發表以lamivudine治療慢性B型肝炎相關肝硬化的多中心臨床試驗結果,顯示經平均32個月lamivudine的治療,確實可以有效減少或延緩肝硬化及肝細胞癌的發生,早期使用藥物的缺點包括長期使用後患產生抗藥性,藥效大打折扣。

 

entecavir以及TDF是目前臨床上最廣泛使用的藥物,使用entecavir患者仍有少許抗藥性問題,特別是使用過lamivudine產生抗藥性的病人,再使用entecavir,發生entecavir抗藥性的機會較高,另一方面,病人須空腹服用,使用上稍微不便。TDF沒有空腹或使用時間上的限制,孕婦使用上相對安全,且經長時間觀察,TDF幾乎沒有抗藥性問題;不過,TDF存在些許腎臟毒性,並會增加人體骨密度流失的機會,B型肝炎病人如已有骨質疏鬆,可能要很小心使用,是目前最大的挑戰。

最新一代藥物Vemlidy® (商品名:韋立得)(tenofovir alafenamide,TAF)較少腎毒性和骨質密度流失的副作用。TAF的作用機轉與TDF相同,皆是藉由抑制B型肝炎病毒複製,來減少肝臟發炎機會。不過,TDF藥物進入人體後,會先經由腸胃道吸收,再進入血清,血清中的藥物會部分流入腎臟而造成腎毒性;而新藥TAF大部分藥物會直接進入肝臟,只有少數藥物會進入腎臟,所以能有效減少藥物造成腎病變的機率。

 

新藥臨床試驗前兩年將TAF和TDF兩項藥物直接進行比較,報告結果顯示,在抑制病毒能力上,新藥TAF與現行TDF藥物表現皆一樣好,但從腎臟安全性來看,服用新藥TAF一年後,腎功能僅微幅下降,表示新藥TAF有效降低對腎臟功能的影響;另一方面,在髖骨和脊椎骨密度流失上,與TDF藥物相比,服用新藥TAF一年後骨密度僅微量流失。研究資料還顯示,TAF藥物比起TDF藥物,肝功能有較高比例回復正常。

新藥TAF在台灣上市後,預估有機會成為第一線治療藥物,適用對象與現行藥物適用對象相同,但詳細適用對象須視上市後的藥品說明書與仿單而定,另一方面,是否能有效替代現行藥物,目前還待進一步臨床試驗結果佐證,但由於副作用減少、安全性提升,將提供B肝病人臨床治療一項不錯的新選擇。

 

哪些B型肝炎患者需要接受治療?  至於哪一些患者需要建議治療?目前台灣醫界參考亞太地區對B型肝炎的治療共識建議,以

e抗原陽性患者、病毒量20000 IU/mL

e抗原陰性患者、病毒量2000 IU/mL

肝硬化患者、病毒量2000 IU/mL作為決定治療的標準

這是結合流行病學、臨床試驗結果以及專家群的討論後得到的建議。

B型肝炎的治療時機簡列如下,當出現這4種情形,就要開始接受藥物治療,這也是健保給付的標準。

一、表面抗原陽性超過6個月、e抗原陽性超過3個月、肝功能指數追蹤3至6個月超過正常值2倍,且病毒量>20,000IU/mL者。

二、表面抗原陽性超過6個月、e抗原陰性超過3個月,在每3個月的定期追蹤抽血中,發現肝功能指數有2次以上超過正常值2倍,且病毒量>2,000IU/mL者。

三、表面抗原陽性,但膽紅素>2mg/dL、凝血功能>3秒,醫師評估有肝衰竭風險者,可立即用藥。

四、B肝帶原,且經切片確認肝硬化者(或在超音波中發現脾臟腫大,或在胃鏡檢查中發現食道靜脈曲張者),就要立即用藥,並且長期使用。

B型肝炎病毒濃度重不重要?  雖然一般來說,病毒量高,肝臟發炎的可能性也會較高,不過,肝臟發炎還受免疫或其他因素影響,不能單就病毒量高而推論肝臟發炎。如同一開始提到的,許多年輕的B型肝炎患者,他體內的病毒濃度很高,但一經檢查,肝臟都是正常的、沒有發炎,這就代表病毒與宿主和平共存,因此,這類型的病人就是定期追蹤檢查,若有惡化才考慮進一步的治療。

簡單而言,慢性B型肝炎患者要不要接受治療,必須考慮相當多的因素,除了病毒量,還要考慮患者的ALT指數、肝臟有沒有發炎、肝臟是否纖維化、肝細胞是否發炎壞死,假如單單病毒濃度高,但是ALT正常,肝臟看起來也很正常、切片也沒有異狀,原則上是「不建議治療」。治療要有具體的目標,針對僅有病毒濃度高,但是ALT、切片正常的患者,吃藥治療除了降低病毒量,看不到其他的好處,再加上藥物本身會有副作用問題、費用的問題,在這樣的情形下,建議保持追蹤觀察即可。 

C型肝炎如何治療?
   
相對於慢性B型肝炎無法被根治,過去15到20年間,在C型肝炎治療方面有突破性的進展。1980年代末期和1990年代初期,利用單一干擾素治療慢性C型肝炎,約6到20%的病人可以有持久療效 (治療結束後6個月血清ALT值正常,血清C型肝炎病毒測不到)。包含雷巴威林的合併療法,則經證實可大幅提高療效。而新一代長效型干擾素合併雷巴威林治療,則更進一步提高治癒率至70%以上,此一合併療法也成為自2013年起健保局加強慢性C型肝炎治療試辦計劃之中,治療C型肝炎的主流藥物。就長期預後而言,日本有些研究已證實以單一干擾素治療C型肝炎可以延遲或減少肝細胞癌的發生;本國包括台大醫院的資料則顯示以長效型干擾素合併雷巴威林治療C型肝炎可以延遲或減少肝細胞癌的發生。

C肝治療出現新曙光!  在全世界包括台灣,目前已經有免用干擾素的各種口服C肝新藥上市,僅需服用2到3個月,有95%以上機會可以根治C肝。這些藥物可直接抑制C肝病毒NS5B、NS5A、NS3/4等病毒蛋白的功能與複製能力。C肝口服新藥因為無需注射干擾素,甚至不需要合併使用雷巴威林,服用方便而且副作用大幅降低。

2017年在台灣納入健保給付的C肝新藥以治療第一型為主,包括坦克干+速威干(Daklinza®+Sunvepra®)、維建樂+易奇瑞(Viekirax®+Exviera®)、賀肝樂(Zepatier®)等藥物,2018年健保署又將治療第二型的索華迪(Sovaldi®),以及適用於第一型且有肝功能代償不全之肝硬化患者可使用的夏奉寧(Harvoni®),納入健保給付。目前大家所公認的全基因型C肝全口服藥物有3個,分別為2016年6月在美上市的Epclusa®(Sofosbuvir + Velpatasvir)、2017年7月上市的Vosevi®(Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir)以及2017年8月上市的Maviret®(商品名:艾百樂)(Glecaprevir + Pibrentasvir)。前二者目前並未被引進台灣,而Maviret®已於2018年2月獲准在台上市,2018年8月名列健保給付之藥物,慢性C肝病友有機會很快可以使用Maviret®。

 

 
2018年8月起新藥「艾百樂」(Maviret)納入健保給付,可用於治療第一型至第六型全基因型患者,療程並由現行十二週縮短至八週

如何選擇C肝新藥?  C肝新藥之選擇建議須根據以下條件與個體差異因素:病毒基因型與亞型、肝病嚴重度、共病、同時使用藥物、藥物與藥物交互作用、有無腎臟疾病等背景因素,請與您的醫師討論決定。

哪些C肝炎患者需要接受治療?  

通常對於C型肝炎的患者,只要檢驗到有病毒,醫師就會建議患者積極治療。最主要的原因是C肝藥物有很好的效果,而且有很高機會可以根治。過去日本曾針對肝硬化及沒有肝硬化的患者研究發現,肝硬化的患者發生肝癌的機率遠高於沒有肝硬化的患者;但肝硬化患者接受治療後,發生肝癌的機率比沒有接受治療的患者機率大大降低。簡單地說,C肝病毒一直潛藏在體內不予理會,會讓病毒得逞,製造致癌環境,讓它有機會演變成惡性腫瘤。因此建議C肝患者,愈早接受治療,肝臟愈有機會回復到原來的狀態。只要肝臟還沒有走向肝硬化,都有機會讓肝臟纖維化逆轉。

結論

全世界希望2030年能達到控制病毒性肝炎的目標,台灣政府與醫學界正努力朝著這個方向邁進,希望所有病友都能配合醫生的建議接受相關的追蹤與治療。此外要維持健康的肝臟,應避免做出對肝臟有傷害的行為如不當用藥、酗酒、或用不潔的器具打針等,同時還要維持正常體態、多運動、少熬夜,才能有效減少嚴重肝炎併發症及肝細胞癌的發生機率。
arrow
arrow
    全站熱搜

    vector 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()