| 健保爭議教室-慢性C型肝炎復發了嗎？ |
【前言】 醫療費用爭審案件部分案例係與C型肝炎治療相關，本文針對慢性C型肝炎醫學知能及治療方面加 【案例事實】 OO醫院向全民健康保險爭議審議委員會(以下簡稱爭審會)申請甲先生99年4月之醫療費用爭議審議，其申請理由表示，甲先生為慢性C型肝炎患者，其於98年1月9日檢驗 ALT ( 即GPT ) 154 U/L，同年 2月11日經肝切片顯示有纖維化現象，符合慢性C 型肝炎治療準則，因而施行第一次藥物治療，時間為98年2月20日至98年8月28 日，為期半年。而後於 99年3月5 日再次檢驗發現C型肝炎病毒核糖核酸(以下稱 HCV RNA；亦可代表C型肝炎病毒量)濃度為0.006879 百萬IU/ML，ALT 90 U/L，本次(99年4月)為第二次治療，雖然第一次干擾素治療完成後未檢驗治療結束時的HCV RNA濃度，但因98年11月之前並未規定需檢測 HCV RNA濃度，因此應可視為復發，請求給付第二次治療費用。 而行政院衛生署中央健康保險局(以下簡稱健保局)表示，因治療結束後未有相關 HCV RNA 濃度資料，未能證明曾因治療達到 HCV RNA 消失，故視為未達復發標準，核扣抗病毒藥物雷巴威林(REBETOL)及注射用干擾素(PEG-INTRON POWDER)費用。 惟爭審會認為，病患為慢性C 型肝炎患者，於98年2月20日至98年8月28日施以系爭藥物第一次治療，為期半年，本案為第二次治療，系爭藥品給付與否之關鍵在於第二次治療是否為「復發」？ 茲因慢性 C 型肝炎患者，接受干擾素治療之過程，應視需要檢測血中HCV RNA 數量，俾便決定治療之療程，惟第一次治療結束，即 98年8月之全民健康保險加強慢性 C 型肝炎治療試辦計畫問答集(以下簡稱試辦計畫問答集)及全民健康保險醫院醫療費用審查注意事項 (以下簡稱審查注意事項) 並未明定，應檢測血中 HCV RNA 數量，面對臨床各種情況，以及該項檢測 ( HCV RNA ) 屬自費檢驗項目，亦難以確實為之，因而嗣於98年11月1日試辦計畫問答集明定「符合慢性 C 型肝炎復發的定義:治療完成時，血中偵測不到病毒，停藥後血中病毒又再次偵測到。符合上述條件者，依照 8.2.6.1 ( 2 ) Ⅲ規定療程依 Viral Kinetics 區分a、b、c中RVR或EVR之結果判別療程。第一次藥物治療 24週 爭審會審定認為，甲先生於初次治療時 ( 98 年 2 月至 8 月 ) ，相關規定並未明定治療結束時需檢驗HCV RNA，嗣於 99年3月5 日檢驗病患 HCV RNA 濃度為 0.006879 百萬IU/ML， ALT 90 U/L，可從寬認定其病情為復發，同意給付99年4月施行第二次治療之藥品費用。 【相關說明】 根據世界衛生組織估計，全球計有一億七千萬人感染C型肝炎，約佔世界總人口數3%，每年亦約有四百萬的新感染人口。台灣地區則約有2-4%的人口感染C型肝炎，換言之，台灣約有六十萬名的 C型肝炎患者。此外在洗腎病人及靜脈毒癮者因血液暴露、交互感染機會較一般人多，其C型肝炎感染率更高達30-50%。研究顯示，感染C型肝炎病毒後，約有五至八成會演變為慢性C 型肝炎，經過二十到三十年後，約有二至三成會轉為肝硬化，其中每年約有 5% 肝硬化患者會再併發肝癌，走上肝炎、肝硬化、肝癌的發展三部曲。 肝病可謂是我們的國病，C型肝炎是台灣肝病的第二號兇手（僅次於B型肝炎），因此C型肝炎之預防與治療是值得全國人民的重視。 一、C型肝炎的傳染及發病 C 型肝炎主要傳染途徑是經血液和體液，極容易經由未消毒的針頭、刺青、紋眉或穿耳洞的器械感染，此外若與他人共用牙刷、刮鬍刀或接觸到被污染的血液等，都有被感染的可能。台灣地區自從民國八十一年七月開始篩檢捐贈血液中的C型肝炎抗體 (以下稱Anti-HCV，代表曾被C型肝炎病毒感染，但並不表示有免疫力)之後，因為輸血而感染到C型肝炎的機會幾乎沒有了。 根據研究發現C型肝炎由母親垂直傳染給下一代或藉由性行為而感染的機率比 B 型肝炎低，但是安全性行為仍是必要的。急性C型肝炎的潛伏期平均大約60天，初期可能會有全身倦怠、嗜睡、肌肉酸痛或黃疸等症狀，部分患者也可能渾然不覺，之後大約有 15~45% 的病人，其體內的免疫系統可以將病毒清除掉而得到痊癒，其餘 55-85% 的病人最後會發展成慢性肝炎。感染時間超過六個月即定義為慢性C型肝炎。 感染C型肝炎病毒後，若肝臟反覆發炎厲害，超過肝臟的修復能力，纖維組織增生，肝臟變硬，形成肝硬化 。 而一旦發展成肝硬化或肝癌便可能有黃疸 、腹水、水腫、噁心、食慾不振、倦怠、體重減輕、食道靜脈曲張出血等併發症。 二、完整的檢驗追蹤 C型肝炎病毒的感染並無法從表面症狀得知，大多是經由抽血檢查才知道自己遭到感染。令人遺憾的是國內有很多民眾不知自己可能已感染C型肝炎，也沒有進行篩檢，所以雖然有約60萬名感染者深受C型肝炎威脅，但患者大多在40歲以上才被檢查出來。 C型肝炎共有6種基因亞型，目前沒有疫苗可預防接種。對於已感染C型肝炎的國人，應每3-6個月接受抽血檢查肝功能；每6個月接受腹部超音波檢查，以及早治療或預防併發症產生。 三、必要時需接受治療 Ｃ型肝炎治療的目標，除了希望肝臟發炎的情況獲得改善，使肝功能恢復正常外，還希望能夠將患者體內的Ｃ型肝炎病毒根除，使Ｃ型肝炎完全治癒。近年來對慢性C 型肝炎的治療有重大的突破，C 型肝炎感染者在經過適當治療後，有不少病患得以達到測不到肝炎病毒的成果，成功率高達六至八成。 只是，並非所有的感染者都必須接受治療，目前建議為肝功能指數(ALT or GPT)上升，且測得到血中的C型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)的患者，才需進行後續的治療評估。 而治療過程也非每人相同，根據目前的研究顯示，治療過程中的病毒學反應，對於最終治療的成功機率有極好的預測效果，如治療過程中已預知最終成功機率極低，則應早期停藥，以免患者平白承受難忍之藥物副作用。 四、C型肝炎治療時程表 每個Ｃ型肝炎患者對於治療反應不盡相同。剛開始治療時，會先檢測患者肝功能數值、病毒量、肝纖維化或硬化與否等，得到基本資料。治療過程中依照抽血的數值，可以分為以下幾種情況： (一)無反應 如在治療的過程中，血液中肝發炎指數ALT/GPT值都持續異常，或是Ｃ型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)數量無明顯下降(<2 log 10）；另一種是在治療的過程中，ALT/GPT值曾經短暫回復至正常或血清中檢測不出HCV RNA，但是繼續治療的過程中，ALT/GPT 值又再度升高，或是 HCV RNA又再出現。這兩種情形都屬於對治療無反應。 (二)治療過程中病毒量有下降 如在治療過程中，Ｃ型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)下降至測不到，表示病毒受到藥物抑制，由於開始測不到的時間與治療後最終的成果有關，因此又可分為下列幾種： 在接受治療的過程中，ALT/GPT值回復到正常，而Ｃ型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)也無法測得，但是治療一結束或是在六個月的追蹤期間，ALT/GPT值又超過正常值上限，且在血清中又可測出HCV RNA，就是復發。 (四)完整治療成功 在治療結束後追蹤六個月 (24週 )以上的期間，不但 ALT/GPT值維持正常，Ｃ型肝炎病毒核糖核酸也測不到，這也稱之為 SVR (Sustained Virologic Response，持續病毒學抑制反應)，即可以說是治療成功，以後會復發的機率非常低。 (五)療程約半年至1年 如同前述介紹，C型肝炎的單次療程以半年(24週)為期，但需視基因型與病毒反應而有調整。 【問題探討】 根據全民健康保險藥品給付規定(以下簡稱藥品給付規定)98年11月後之給付內容，如果治療 1 個月(4週)即有快速病毒學反應(RVR)，已測不到病毒量(HCV RNA)，表示此類患者治療成功機會很大，療程也可縮短到 24 周。目前健保給付規範並未涉及Ｃ型肝炎病毒基因型及治療前之血中病毒量與治療期間之關係，惟文獻報告建議患者體內 Ｃ 型肝炎病毒為基因型第 1 型時，治療時間宜延長至48周。但如有RVR可縮短到24週。 若 4 週時仍測得出病毒 ， 但治療 12 週後再檢測 ， 發現病毒量已測不到或下降的速度達理想值( >2 log 10)，表示達到早期病毒學反應( EVR )，表示患者仍有機會清除病毒，則延長繼續治療至48週。 但若治療後3個月(12週)檢測發現病毒量下降仍未達理想值(< 2 log 10)，意指患者對藥物的反應相當 符合慢性C型肝炎復發的定義:治療完成時，血中偵測不到病毒，停藥後血中病毒又再次偵測到。依據98年11月修訂之試辦計畫問答集，C 型肝炎第一次治療24週後復發者，可以給予第二次治療，惟第二次治療期間則不超過48週。 一、案例剖析 本案關鍵在於第二次治療是否為「復發」？因第一次治療終止當時，並未檢驗C型肝炎病毒量，而98年8月之全民健康保險加強慢性C型肝炎治療試辦計畫問答集(以下簡稱試辦計畫問答集)及全民健康保險醫院醫療費用審查注意事項 (以下簡稱審查注意事項)並未明定，因此格說來並不能確定此患者是否為(一)復發，或是(二)對藥物無反應者「即治療過程中血中肝炎指數(GPT/ALT)都持續異常或病毒量不曾消失」或是(三)出現抗藥性患者「即治療過程中曾經GPT(ALT)值正常或測不到病毒量，但繼續治療中GPT (ALT) 值又再度異常或出現病毒量」三者之一；若屬於對藥物無反應者或屬於抗藥性患者皆不應繼續接受不必要的治療 ， 只有復發才需要再治療;因此雖從寬認定此病患為復發個案，但建議醫師在第二次治療過程中仍應配合健保規範，於治療一個月、三個月檢測病毒量，以調整療程，避免不必要的藥物使用。 二、現行使用的藥物 目前臨床上用於治療C型肝炎的藥物包括注射型干擾素與口服抗病毒藥物雷巴威林（Ribavirin），但與其他疾病有多種不同機轉的藥物可以選擇不同，C型肝炎的治療藥物雖然有兩種，卻不能二選一，而是兩種藥物合起來，是目前的標準用藥。 干擾素是原本即存在人體的物質，當病毒入侵時，體內的免疫系統會產生干擾素，刺激肝臟產生特殊的蛋白質，抑制肝炎病毒進入肝臟細胞，及其在肝細胞內的複製，減少對肝臟細胞的傷害。大部分的慢性肝炎患者，血清中測得的干擾素很低，顯示體內干擾素分泌的能力，趕不上病毒大量複製的速度。 干擾素治療C型肝炎的作用機轉，主要是藉由刺激免疫系統，產生對抗病毒的作用，截斷細胞訊息的傳達，抑制病毒的複製和造成受感染肝細胞死亡的作用。 而過去使用短效型干擾素治療，患者每週需注射三次，為期半年療程須挨七、八十針，一年的療程則須挨144針至168針，不僅病人生活上不方便，其皮肉之苦常讓病人「望針卻步」，讓許多病患裹足不前；且因為藥效較短，藥物在血中的濃度起起伏伏，無法完全壓制病毒，因此治療效果較差。所幸，隨著生化科技的進展，目前治療已改為使用長效型干擾素，一周注射一次，能穩定維持藥物在血中的濃度，抑制病毒達到最佳治療效果，對於畏懼打針的病患來說，也可謂一大福音。基本上，長效型干擾素會出現的副作用則和傳統短效型的干擾素差不多。 至於雷巴威林則是一種合成的核酸類似物，最早被用於小兒呼吸道融合病毒的治療上。1998年與干擾素併用後，正式用於C型肝炎病毒的治療上。其單獨用於 C 型肝炎治療上，幾乎沒有效果，但與干擾素併用後，卻可發揮加乘的作用，雖然詳細的機轉並不清楚，但主要應是經由調節免疫系統，活化免疫Ｔ細胞功能，達到抑制病毒複製的目的。 三、發燒、疲倦、貧血為常見副作用 雖然現行使用干擾素加雷巴威林(Ribavirin)的治療效果好，但目前研究也顯示，使用長效型干擾素加上雷巴威林，因副作用導致減藥的比率達四成，因副作用過大而完全停藥的也有百分之十二，顯現仍有不少患者因不堪藥物副作用所苦而放棄治療。因次若能事先與患者討論藥物可能的副作用，讓患者在有足夠心理準備下再接受治療，可以降低停藥的機率。 干擾素的副作用雖多，並不是接受治療的每個人都會出現，也不是每一種副作用都會出現，而且有部分的副作用是可以使用藥物來改善的，例如患者可能會出現發燒、畏寒、疲倦、肌肉酸痛、頭痛，四肢無力等類似重感冒的症狀，人會覺得懶懶地不想動、食慾變差、失眠、掉髮 ( 少部份的人會輕微掉髮，不過停藥後可自然恢復 ) 等 。少部份的患者在使用干擾素一段時間後會變得比較焦慮、憂鬱、煩躁、疲倦及容易失眠，根據統計，使用干擾素的患者約三成可能產生憂鬱、焦慮的症狀，百分之五以下的患者可能發生嚴重憂鬱症，如果症狀相當嚴重，就必須考慮停藥。曾有憂鬱症病史者，更需小心的使用。 雷巴威林則會破壞紅血球而讓血紅素下降，出現溶血性貧血，此外也可能會造成畸胎，所以在治療當中及停藥後六個月至一年內都需要避孕。 此外有些患者並不適合接受藥物治療，例如對干擾素或是雷巴威林過敏者、血小板太低者、甲狀腺機能亢進但未治療者、糖尿病沒有控制者、有嚴重心肺疾病者、未控制的憂鬱症患者、孕婦等都不適合使用干擾素。此外，如前文所提雷巴威林會造成血紅素下降，因此嚴重貧血的患者也不適合。 在用藥過程中，患者一定要接受定期追蹤，除了評估用藥反應外，因為藥物會使得白血球、血小板及血紅素下降，如果降得太低，就必須考慮減低劑量或是暫停用藥。 四、病毒量與基因型影響治療的重要指標 C型肝炎的治療成功率高，但治療的效果還是會因病毒的基因型與病毒量而有差異。佔C型肝炎患者六成的第1型病毒，治療效果較差，約六至八成，而佔四成左右病人的第2型和第3型，病毒成功清除的機率可達八至九成。 C型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)濃度低的患者，治療成功率較高，但病毒量高低的區分目前並沒有統一的標準，有些研究將兩者的界線訂在40萬IU/ml，有些則是80萬IU/ml。 研究發現，第1型病毒的患者，只有在低病毒量且有快速病毒反應（RVR）時，才可望將治療期間從48周縮短到24周，顯示病毒量是影響治療成效的重要指標之一。 五、C型肝炎痊癒後鮮少復發 C 型肝炎治療藥物的確有不少副作用 ，但其高治癒率卻相當誘人；患者結束療程後，如果停藥六個月以上測不到病毒，則屬治療成功，且極少個案會復發 。所以一旦患者接受醫師的建議，決定接受治療，務必與醫師好好配合。 由於藥物副作用出現的時間因人而異，有些人是注射後1、2個小時出現，有些則是延至2、3天後才會有不適反應，有些患者可能會逐漸適應，縮短不適的時間，但也有些患者甚至在治療 3 個月後才出現副作用，醫師很難提供制式化的建議，患者不妨注射1、2劑干擾素後，評估自己的反應，再調整生活作息，或與醫師溝通用藥的時間，將副作用對生活所造成的影響降到最低。 六、多管齊下完成治療目標 C 型肝炎是有機會治癒的。研究報告指出，慢性Ｃ型肝炎的治療應該及早開始，可以避免肝臟細胞因一再發炎而走向肝硬化，同時也可以降低肝癌發作的機率。而無論是實驗或臨床治療經驗都顯示，只要及早接受一週一次的長效型干擾素合併療法，第一型C型肝炎治療 24 週至48週後，治癒率就有六到八成；第二型 C 型肝炎治療成果更好，平均半年，高達八成五、九成患者的病毒可完全清除。即使是已有初期肝硬化之患者 ，只要代償良好，沒有黃疸、腹水等症狀，使用長效型干擾素合併療法，也有四分之一機會改善肝硬化 。但反過來說，一旦拖到較厲害之肝硬化、甚至代償不良才想就醫，通常為時已晚，只剩下換肝一途。 然而要克服藥物的副作用，病人的意志力、家人的支持都很重要，尤其副作用可能會顯現在情緒反應上，如果家屬清楚藥物可能的副作用，即可在一旁協助患者度過難熬的關卡。再靠著與醫師臨床治療上的緊密配合與溝通，繼續接受抗病毒藥物的治療，就有機會成功清除體內的C型肝炎病毒。
《資料來源》行政院衛生署全民健康保險爭議審委員會1000504第51期電子報 (雙月發行)
文 / 辛怡芳、侯明志
台北榮民總醫院胃腸科醫師 / 國立陽明大學醫學系內科教授
以闡述。
後復發者，可以給予第二次治療，第二次治療不超過48週。」，又於 99 年7月1日於審查注意事項明定「C肝治療前，治療後一個月，三個月(如無RVR)，停藥前，停藥後6個月需作 HCV RNA 定量檢查」。
1. RVR (Rapid Virologic Response，快速病毒學反應)：治療4週內血中已測不到病毒量。
2. EVR (Early Virologic Response，早期病毒學反應): 治療12週後測不到病毒量或病毒量降低超過 兩個對數(>2 log 10)，也就是此時病毒量比原先開始治療基準點的病毒量下降100 倍以上。
3. ETVR或ETR (End of Treatment Virologic Response或End of Treatment Response，治療終病毒學反應)：治療終點24或48週時，測不到病毒量。
(三)治療曾成功但停藥後復發
不佳，此種情況下，即使持續治療 48 週，成功的比例仍極低，故應停止治療，避免不必要的藥物副作用，整體治療期間不應超過16週。
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