秤子維的秘密花園

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C肝治療大躍進  免用干擾素時代來臨

撰稿／林姿伶（好心肝門診中心健康檢查中心主任）

美國最近已核准不用合併干擾素的C肝新藥上市，但藥費十分昂貴，究竟是要等待新藥降價再治療，抑或先接受健保有條件給付的干擾素複合治療，端看每個病人C型肝炎的感染情形。

台灣成人C型肝炎盛行率約2%至4%，雖然沒有B型肝炎患者多，但因C型肝炎並無疫苗可預防，預估未來C型肝炎仍是台灣肝癌的主要兇手之一。

C型肝炎的感染途徑跟B型肝炎相同，都是經由血液或體液傳染。包括不當輸血或醫療行為、共用注射針頭、共用牙刷或刮鬍刀、性行為、穿體洞或刺青、洗腎等。

根據臨床統計，感染急性C型肝炎患者中，有15%-40%的機會自我痊癒，但仍有60%-85%的感染者會演變為慢性C型肝炎，其中20%可能在20年後轉為肝硬化，其中1%至4%的患者會發生肝癌，4%到5%會出現肝功能代償失調。

C型肝炎病毒主要可以分為6種基因型，台灣地區C型肝炎病毒的分布主要是第一、二型的病毒為主，其中第一型的病毒對藥物治療的反應也較差。

C肝治療進展四階段

C型肝炎的治療大致可分為四個時代，保守治療時代、干擾素時代、干擾素合併口服抗病毒藥時代，以及純口服藥時代。

使用干擾素於治療C型肝炎之前，C型肝炎並無根治的方法，而單用干擾素的時代也因為昂貴的價格（一個療程約莫為40多萬元）、頻繁的注射需要、干擾素副作用以及不到20%的低治癒成功率，使得C型肝炎患者接受治療的意願不高。

干擾素的原理是透過免疫調節的作用來消滅病毒，以達到治療C型肝炎的效果。使用干擾素治療期間，最常見的是類似感冒的副作用：發燒、畏寒、疲倦、肌肉痠痛、頭痛、食慾不振、掉頭髮，15%的病人更有精神上的副作用，變得焦慮、憂鬱、煩躁。此外，約有1/4至1/2病人，骨髓造血系統會受到抑制，臨床上出現貧血、白血球降低及血小板降低。

而干擾素改良劑型以及合併使用口服抗病毒藥物之後，C型肝炎治療的成功率已經增加為40%到70%，但是仍有不少C型肝炎的病人因為干擾素副作用或者是肝硬化、肝功能代償失調等原因，而無法或不願接受治療。

C肝新藥研發著重  蛋白酶抑制劑

隨著基因工程的進步，直接針對C型肝炎病毒複製予以抑制的藥物開始出現。已經在台灣上市的Boceprevir就是一個例子。C型肝炎病毒有4個結構蛋白和6個非結構蛋白，其中非結構蛋白包括NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A以及NS5B。NS3作用於蛋白質切割，以製造C型肝炎病毒；Boceprevir（在台灣已上市）可針對NS3／4A作用，屬於蛋白酶抑制劑。蛋白酶抑制劑的加入，讓純口服抗病毒藥的時代出現了一線曙光，然而其效力尚無法單獨使用以對抗C型肝炎病毒，仍必須合併干擾素以及雷巴威林治療，雖然成功率能再增加兩成，但副作用實際上是更大的。Telaprevir（在美國已上市）與其類似。Simeprevir（在美國已上市）亦需與干擾素或雷巴威林併用才能發揮其作用。

最近陸續研發上市的是NS5A、NS5B抑制劑。Sofosbuvir以及VX-135、 IDX21437、ACH-3422、Dasabuvir、BMS-791325、GS-9669、Setrobuvir等新藥是NS5B抑制劑，NS5B作用於C型肝炎病毒核醣核酸（RNA）的聚合，所以Sofosbuvir等屬於RNA聚合酶抑制劑。Ledipasvir（其合併Sofosbuvir成為商品名Harvoni美國已核准上市）、Daclatasvir、Ombitasvir 、MK-8742、GS-5816、ABT-530、ACH-3102、Samatasvir 、PPI-668等新藥是NS5A抑制劑，與C型肝炎病毒的干擾素抵抗性相關，同時也是扮演抑制C型肝炎病毒複製的重要角色。

C肝口服新藥免用干擾素  藥價不斐

2014年美國肝臟醫學會發表的研究最令人振奮的是，C肝治療已可免用干擾素。美國十月份核准上市的Harvoni（Sofosbuvir與Ledipasvir的複合劑），可單獨用於治療C型肝炎病毒，不需要再合併使用干擾素治療。

在2013年時，美國就已核准口服Sofosbuvir與雷巴威林合併使用治療C肝基因型第二、三型以及無法使用干擾素治療的第一型病人。然而，仍有15%到30%的復發率（復發者多為第一型的病人）。這些復發的病人使用Harvoni 12周後皆能被治癒，而且沒有發現嚴重的副作用。但是藥價不斐，Harvoni這個新藥一個療程大約需300萬台幣，而且台灣目前還沒有核准上市。

2014年的12月份，美國進一步核准Viekira Pak上市。這個由Paritaprevir（NS3/4A抑制劑）、Ombitasvir（NS5A抑制劑）、Ritonavir（抑制肝臟解毒酵素CYP3A4，為蛋白酶抑制劑的促進物）組成的藥物，搭配Dasabuvir（NS5B抑制劑）使用，可以用來治療C肝基因型第一型的病人。目前售價未明，台灣亦沒有核准上市。

部分新藥可專案申請

在美國已核准上市的Sofosbuvir （NS5B抑制劑）以及在日本已核准上市的Daclatasvir（NS5A抑制劑）、Asunaprevir（NS3/4A抑制劑）目前可以專案申請至台灣使用。對於干擾素治療失敗的患者無疑是多了一項治療利器。然而，嚴重肝硬化以及其他無法接受干擾素治療的患者需要的是純口服藥的療程：

1a基因型的患者：需要12周Harvoni，或12~24周Viekira Pak + Dasabuvir + 雷巴威林，或12~24周Sofosbuvir + simeprevir + 雷巴威林

1b基因型的患者：可以考慮服用Daclatasvir + Asunaprevir r（NS3抑制劑），使用24周的療程為台幣80多萬。或者考慮12周Harvoni，或12周Viekira Pak + Dasabuvir + 雷巴威林，或12~24周Sofosbuvir + simeprevir

第二基因型的患者：12~16周的Sofosbuvir +雷巴威林

第三基因型的患者：24周的Sofosbuvir +雷巴威林

第四基因型的患者：12周Harvoni，或12周Viekira Pak +雷巴威林，或24周Sofosbuvir +雷巴威林，或12周Sofosbuvir + simeprevir +雷巴威林

第五基因型的患者：目前仍須併用干擾素

第六基因型的患者：12周Harvoni

由上述建議組合來看，多半干擾素治療失敗或無法干擾素治療的患者，需要更多的藥物引進，也會需要更多經濟上的支持。病患究竟是要等待新藥引進以及降價再治療，抑或先接受健保有條件給付的干擾素複合治療，端看目前C型肝炎的感染情形。如果經醫師評估已是活躍性的肝炎，又能嘗試干擾素複合治療，其實不需要苦苦等待新藥的降價或者是健保給付，畢竟提早治療可降低肝硬化以及肝癌的風險。如果已經是C肝治療後復發者，或者是無法接受干擾素治療的病人，就要衡量自己的經濟狀況，與醫師討論後以決定是否接受新藥的治療。

 
美國已上市的C肝新藥sofosbuvir。

 
Harvoni是不用合併干擾素的C肝新藥。

C肝口服新藥比較表