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迎向癌症精準醫療時代 - 癌症治療量身打造 先基因檢測後投藥
諮詢╱楊志新（臺大醫院腫瘤醫學部主任、臺灣大學腫瘤醫學研究所所長）
撰稿╱黃筱珮
53歲李先生半年前開始出現咳嗽、胸部隱隱作痛的問題，原先不以為意，沒想到2個月內居然暴瘦10多公斤，驚覺不對勁就醫檢查，診斷為第四期轉移性非小細胞肺癌，已無法手術治療。在醫師建議下，李先生接受基因檢測，找到最合適他的標靶藥物，治療3個月後腫瘤縮小，胸痛不適症狀也緩解。
癌症的「精準治療」一直是醫界努力的方向，並非過去「不精準」，而是隨著醫學發展，現在有更多的「證據」和「武器」。這十數年間，隨著基因檢測技術進展，以及更多學術研究與實證醫學佐證，部分癌症致病的驅動基因已被破解，並開發出相對應的治療藥物，即便癌症要完全治癒還有困難，但藉由延長存活率，患者有希望等到更多新藥開發，帶來曙光。
精準醫療非指特定治療方式
過去癌症的分類很單一，乳癌就乳癌、肺癌就肺癌，每個人的治療方式大概相去不遠。但隨著醫學界對疾病了解漸深，每種癌症可根據突變的基因、蛋白質表現再細分成好多類，乳癌分很多種、肺癌也分很多種，分類愈來愈細。
可以說，每個癌症病人病況、基因突變都有差異，不能視為單一疾病看待，應依據更精細的分類，給予更合適、量身打造的治療方式，提高存活率，這就是癌症精準醫療的精神。不過是不是已經夠精準？很難說，隨著醫學不斷進步，10年後再回頭看，現在可能還是不夠精準。
癌症精準醫療也並非單指哪一種或哪幾種治療方式，若說標靶治療和免疫治療屬於精準治療的範疇，這固然沒錯，但放射線治療、化學治療也是與時俱進，朝著癌細胞核心瞄準，每種治療方式都有愈來愈精準的趨勢。
乳癌、肺癌、大腸癌皆有標靶藥物
癌細胞本來就很擅長突變，每個癌細胞都有100種上下不同的突變或變異，也就是說，一個腫瘤切片樣本內，每個癌細胞都可能有不同的突變，異質化的特性使其難以攻克。
找到腫瘤的驅動突變基因 開發標靶藥物
大部分腫瘤是由基因的突變引起，對於腫瘤生長和生存有重要作用的基因突變，而且同一個病人絕大部分癌細胞都有相同的這種突變稱作「驅動突變」。醫學界已經找到一些驅動突變基因，並已就部分驅動突變基因開發出相對應的藥物，這就是所謂的標靶藥物。因為絕大部分細胞都有同樣的突變，因此標靶治療的效果就相當不錯。但有些具相同性質的突變，基因雖被找到，仍然「無藥可解」，例如KRAS基因的突變。
目前針對乳癌、肺癌、大腸癌等惡性腫瘤病人，可依據基因檢測結果選擇適合的標靶藥物。其中，乳癌一定要檢測人類表皮生長因子受體增生（HER-2），作為治療及預後的參考，約有20%的病人檢測此受體呈現陽性反應，這些人可使用標靶藥物進行治療。
另外，乳癌細胞與一般癌細胞不同，會受到荷爾蒙的刺激而加速成長，尤其在癌細胞有荷爾蒙受體的時候。荷爾蒙受體分為動情激素受體（ER）及黃體激素受體（PR），乳癌細胞含有越多的荷爾蒙受體，治療效果越好，預後較佳。因此，乳癌也要檢測荷爾蒙受體的含量，才能決定後續的治療方法。
在肺癌腫瘤中，最常見的基因突變就是表皮生長因子受體（EGFR），及間變性淋巴瘤激酶（ALK），在非小細胞肺癌患者中，分別占50%和5%。非小細胞肺癌還有其它較罕見的驅動基因，例如ROS1、HER2、BRAF、cMET、RET、KRAS、nTRK等，這些罕見的突變基因有些已開發出相對應的治療藥物，但因發生率低，因此檢驗並不普遍。
大腸癌的基因變異常見的有KRAS、BRAF，同時也會檢測EGFR表現量。大腸癌病友檢測KRAS基因已是必做項目，只不過，KRAS基因突變雖是大腸癌患者的最大宗，但是目前並沒有針對KRAS的標靶藥物可用，所以一旦檢出KRAS陽性，代表使用EGFR抗體的標靶治療效果不好，需使用抗血管新生的抗體較有效。
基因檢測配合標靶藥物成抗癌利器仍有難題待解
基因檢測讓治療癌症多了更有力的武器，但並非萬能。許多癌症突變基因早就被發現，但數年甚至數十年過去，卻一樣無藥可用。各先進國家、各大藥廠均投入大把資源開發標靶藥物，能找到的癌症驅動基因幾乎都已找到，例如KRAS是癌細胞相當常見的突變基因，但藥物研發20多年，仍遲無進展。標靶治療的發展面臨瓶頸。
此外，同種突變在不同癌症的意義不同，在某種癌是促進細胞生長的主角，但在另一種癌可能只是小配角，抑制了也不見得有多大效果。而且癌細胞的基因不斷突變，使每個癌細胞累積的突變都不大一樣，也使得治療更加困難。
另外，基因檢測的費用昂貴，也使得癌症精準醫療不那麼「平易近人」。要找出癌細胞是否有基因突變、哪些基因突變，目前可借助單點的基因檢測，或是大量快速檢查基因序列、形同「包套檢測」的次世代定序基因定序NGS（Next Generation Sequencing , NGS），不過NGS價格不斐，費用10萬元起跳，昂貴之餘，就算找出突變基因，困難的還有判讀，以及缺少相對應標靶藥物的問題，所以NGS在臨床並未普遍使用。
一顆藥可治17種癌症？惜適用對象少
例如2017年6月在芝加哥召開的美國臨床腫瘤學會（ASCO）中，發表一種可對抗多種癌症的廣效型口服標靶藥物Larotrectinib，至今已發現它對成人或兒童患有局部晚期或轉移性腫瘤，包括肺癌、甲狀腺癌等17種癌症有效，這消息乍看讓人振奮，但有這種基因突變的病人極少，適用這藥物的病患極有限。
Larotrectinib可針對TRK基因，殺死帶有此缺陷基因的癌細胞。但在肺癌病人之中僅不到1%帶此基因，其它癌症也很少有。除非要病人先做基因檢測，確認有這個基因突變，用藥才有意義。但做基因檢測的費用又極為昂貴，實為兩難。
標靶藥物抗藥性難解決
另一道難題是，「即便是有標靶藥物可用的癌症，最終也都會產生抗藥性。」就像一輛車載了許多乘客（癌細胞），駕駛（癌症驅動基因）被藥物控制了，難道其它人不會開車嗎？藥物控制癌症驅動基因之後，其它基因會很快遞補駕駛這個位置，繼續讓細胞生長，這是抗藥性常見的問題。
如果抗藥性有新的藥物可治療還好，最棘手的是「失去驅動基因」，亦即在驅動基因已控制很好的情況下，車上另外49個人（其它的癌症變異基因）都會開車，每個都冒出頭，這種情況下不可能一下子投49種藥物，所以治療變得束手無策。
免疫治療是新希望
標靶治療有其限制，免疫療法成繼起之秀，成為癌症治療新希望。免疫治療自19世紀開始發展，苦於一直失敗，直至近6、7年來才大規模成功，最吸引人之處在於理論上有可能抑制癌細胞復發，達到治癒目標，不過現階段免疫治療的控制率平均僅15%左右，換言之有大於8成都沒效，且價格太過昂貴，不是人人可以負擔。目前也只有黑色素瘤有控制10年以上的報告，非小細胞肺癌也有小部分控制5年以上的經驗，其他癌症仍在積極研究中。
因為只有少部分病人有效，做蛋白或基因檢測來預測哪些病人可能較有效就很重要了，這類精準醫學的研究正如火如荼的進行中。
儘管消滅癌症的精準醫療之路仍然崎嶇，但也不必太過悲觀，例如過去晚期肺癌一旦被診斷出來，存活時間幾乎都少於半年，現在標靶治療普遍把晚期肺癌存活時間延長至3、4年，某些乳癌第四期的5年存活率更超過半數，形同「慢性病化」，癌症治療確實有大幅進步，只是人們仍期待更具威力的藥物能徹底殲滅癌細胞，而這仍待未來持續努力。
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CAR-T細胞免疫療法的新進展
諮詢／林建廷（臺大醫院台成幹細胞治療中心主治醫師）
撰稿／邱玉珍
免疫療法又有新突破！美國食品藥物管理局於2017年8月30日核准CAR-T療法（Chimeric Antigen Receptor T cell,嵌合抗原受體T細胞）治療藥物Kymriah（tisagenlecleucel）上市，這也是癌症免疫療法上的重大突破。
CAR-T細胞免疫療法成為全球癌症研究熱潮，要從2012年說起。當時在美國有一位年僅7歲的小女孩艾蜜莉，罹患B細胞急性淋巴性白血病且二度復發，剛好美國賓州大學正在進行T細胞治療血癌的臨床試驗，艾蜜莉因此成為全世界第一位接受CAR-T 臨床試驗的病人。
治療過程中，艾蜜莉出現發燒、嘔吐、喘、血壓降低等症狀，一度被認為可能有生命危險。但經團隊照顧後，至今仍存活，已超過4年。艾蜜莉接受新療法緩解白血病的故事，登上各大媒體，家屬並成立基金會，以幫助更多人接受CAR-T免疫細胞療法。艾蜜莉的治療成功，也點燃了全世界對CAR-T細胞免疫療法的研究熱潮。
CAR-T細胞是什麼？
人體的T細胞是免疫系統中攻擊癌細胞的主力，T細胞要成功擊退癌細胞，身上所帶的TCR抗原必須與癌細胞的MHC抗原「配對成功」，才能辨識癌細胞並且加以殲滅。
可惜人體雖然有難以計數的T細胞，但能認得癌細胞的卻只是鳳毛鱗角，此外，還有其他複雜的機轉導致這些認得癌細胞的T細胞未必能夠發揮毒殺癌細胞的功能。因此，科學家利用基因工程的方法，在體外改造T細胞，這個經過改造後的結構就稱為CAR，把CAR這個結構接在T細胞上，就叫CAR-T。CAR-T就像是一把鑰匙，將之插進正確的鑰匙孔（癌細胞）內，就可以把門打開（殺死癌細胞）。
也就是說，將T細胞改造成CAR-T後，就可以具有辨識特定癌細胞的能力進而殺死特定癌細胞，但它也不是所有的癌細胞都能認識，所以醫學家已找到多種癌細胞可以被辨認的抗原，其中以在B細胞上找到的CD19抗原研究最多，效果最好，亦即CD19可以被CAR-T辨認出來。在醫學報導中有時可看到CAR-T後面還帶有編號，例如CAR-T19，意思是指這個CAR-T辨認的抗原是CD19，結合起來就簡稱為CAR-T19。
基改T細胞 讓人體免疫細胞重拾抗癌能力
從原理來說，CAR-T細胞是「無中生有」，把本來不應該在一起的東西結合起來，創造一種「基改T細胞」來回輸體內，讓人體有能力來對抗癌症。
CAR-T細胞免疫療法起初原本是想治療愛滋病毒（HIV），但經過長達11年的追蹤，發現CAR-T細胞免疫治療HIV不是很有效。後來，醫界將此療法改用來治療血液科腫瘤如B細胞急性淋巴性白血球病，發現有不錯效果。
B細胞急性淋巴性白血球病會發生在小孩及老年人，對兒童而言，不算是難以治療的疾病，依據臨床經驗，約莫85%的兒童可被治癒，但成人卻只有區區20～30%可被治癒。無法被治癒的兒童或成人病患，造血幹細胞移植可能是最後的希望，如果無法進行移植、或連移植都失效時，患者存活期可能只剩幾周或幾個月。
這些困難治療的病人嘗試以CAR-T治療，效果如何？綜合目前各個臨床試驗結果，平均85%的病人可以緩解，但這些人中有一半會復發，另一半可一直維持緩解狀態（如一開始文中的小女孩艾蜜莉目前已存活超過4年），很可能就是治癒的狀態。
2014年美國賓州大學發表在《新英格蘭醫誌》的第一、二期臨床試驗結果，在30個復發性急性淋巴性白血病人裡，注射自體CAR-T細胞後，有27個病人（90%）達到完全緩解，其中15個病人曾接受血液幹細胞移植，半年後仍有73%無復發。另一項刊登在2015年《新英格蘭醫誌》的研究指出，以CAR-T治療B細胞急性淋巴性白血球病，有6成5的患者存活期超過6個月。大體上來說，小孩子接受CAR-T治療的效果是優於成人的。至於藉由CAR-T治療達到完全緩解後的病患，需不需要後續的造血幹細胞移植，目前仍眾說紛紜，或許還需要累積更多的治療經驗才能回答這個問題。
CAR-T於美國核准上市 以治療血液科腫瘤為主
目前全球有多家藥廠從事CAR-T的臨床試驗，其中諾華藥廠（Novartis）的CAR-T產品Kyrmiah（tisagenlecleucel）已於2017年8月30日獲得美國FDA核准，是全球第一款上市的CAR-T療法。目前通過核准適用的癌症為B細胞淋巴性相關癌症，包括B細胞急性淋巴性白血病（B-ALL）、慢性淋巴性白血病（B-CLL）、非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）等。
上述癌症的B細胞上都帶有CD19抗原，推而廣之也許帶有CD19抗原的癌症都有機會可能成功，不過，在沒有更多的臨床試驗結果揭露前，不應過度推論。那麼是否還有其他抗原？確實有，包含血液科腫瘤在內，其他還有像腦瘤、胰臟癌等固態腫瘤也在試驗中，只是進度沒有那麼快。
免疫細胞療法有兩種 不能混為一談
同樣被歸類在免疫療法，CAR-T細胞治療跟免疫檢查點抑制劑有何不同？其實免疫治療有好幾種，包括單株抗體藥物、免疫檢查點抑制劑、細胞治療以及癌症疫苗等。每一種的治療方式、治療的學理基礎、和療效都大不相同，不宜混為一談。
以細胞治療來說，又可分為兩種，一是細胞有做基因改造，例如CAR-T；一是細胞未經基因改造。後者其實流傳已久，屬於比較傳統的做法，做法是從病人周邊血液中、甚至腫瘤所在的位置，取出人體內的T細胞、DC樹突細胞、或NK自然殺手細胞，在體外予以刺激、培養、活化、純化，再回輸到病患體內，達成毒殺癌細胞的目的。此法療效較差，但安全性較高。
已故藝人高凌風2012年被診斷罹患急性骨髓性白血病，媒體報導他曾於2013年12月赴大陸接受「免疫細胞療法」，移植女兒的免疫細胞。若照媒體報導，此法即屬此種細胞治療，並非CAR-T。
CAR-T療法是抽取病人血液後，分離T細胞並活化，同時用基因工程改造T細胞結構，讓它成為具有辨識特定腫瘤細胞能力的CAR-T再打回人體。此法療效較佳，但毒性也不小，這是目前CAR-T的缺點。根據國外臨床經驗，CAR-T細胞打回人體的2～7天，患者可能出現高燒、低血壓、腎衰竭、白血球低下、精神混亂、抽筋…等症狀，嚴重會引起「細胞激素風暴」，少數病患甚至可能死亡。
CAR-T是活細胞 治療仍有風險
CAR-T的風險與免疫檢查點抑制劑相比，免疫檢查點抑制劑是蛋白質，注射到人體後若發現狀況不對，可以馬上停止注射，副作用通常會逐漸緩解。CAR-T是活的細胞，會複製分裂、會活化並殺死癌細胞、也會老化凋亡，一旦注射後，發現狀況不對也無法輕易回頭，嚴重時有致命風險。所幸，目前有解毒劑可解決絕大部分細胞激素風暴的問題。
此外，雖然CAR-T細胞治療效果不錯，口袋也要夠深才付得起治療費。CAR-T細胞治療在美國上市後，藥廠公布定價為每次治療475,000美元，約等於一千四百二十多萬台幣，堪稱天價。
至於免疫檢查點抑制劑一年也要超過300萬台幣。對於有需要接受CAR-T細胞治療的病患來說，通常一輩子只需、也只打一次療程，而免疫檢查點抑制劑則不限一次療程，所以花費還得按月甚至按年累計。這些先進的療法雖然展露出人類戰勝癌症的曙光，但龐大的費用將是病人難以負荷的壓力，如何在治療效果及治療花費之間取得平衡，需要仔細評估。
圖說：艾蜜莉是全世界第一個接受CAR-T細胞免疫療法的病人，圖為家屬成立之基金會網站。
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