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資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會
林老師診療室 / 為什麼新冠病毒 也會傷肝？
撰稿╱林姿伶（好心肝門診中心副院長、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師）
自從新型冠狀病毒（新冠病毒、SARS-CoV-2）流行以來，全世界的醫療人員都忙翻了。尤其是胸腔內科、感染科、急診、重症區、耳鼻喉科，簡直就是重災區。
對比於這些友科的疲於奔命，咱們這些以前總是忙到快爆肝的肝膽腸胃科醫師，彷彿突然就清閒了下來。新冠病毒流行期間，不緊急的手術和檢查都建議順延，全世界和整個國家的資源都高度集中在抑制病毒的擴散及搶救重症的病人，一下子我們成了圍觀的群眾，當然心裡還是不免有點小確幸的。比起可能兩三天內就會快速惡化到心肺衰竭的重症新冠病人，咱們這些肝膽腸胃病彷彿就沒這麼嚴重。畢竟新冠病毒從飛沫、接觸、甚至空氣傳播，可是B、C肝病毒吃個飯倒是不會被傳染的。
新冠病毒導致肝損傷比率最高達5成
但是「悠閒」的日子沒幾天，第一批病人的檢驗結果出來了。新冠病毒患者肝損傷的發生率為14%～53%。（註1）
在這個對於新冠病毒什麼都好奇的時代，打從這個消息出來之後我們很榮幸地又被掃到颱風尾。
其實從以前開始我們就會發現，不管是生病了、吃藥了、喝酒了、太胖了，肝發炎指數都容易異常。有的時候是因為肝臟細胞受到直接或間接的傷害，有時候只是肝臟細胞裡的酵素活性改變，所以很多的疾病跟身體的事件都會同時引起「肝發炎指數異常」。
那麼這次的新冠病毒事件我們是不是又「躺著也中槍」了？
新冠肺炎（新型冠狀病毒肺炎、武漢肺炎、COVID-19）到底…又關我們肝臟什麼事？
首先，我們知道新冠病毒透過angiotensin-converting enzyme 2（ACE2）這個受體與它們的目標細胞結合、達到感染宿主細胞的目的。而經過分析，咱們人類有機會受到攻擊的細胞總共有：肺部細胞、腸胃道、血管內皮細胞、平滑肌、膽道（ductular epithelial cell）、舌頭、心臟。
瞧，咱們的肝細胞（hepato-cyte）根本沒有ACE2，怎麼還能扯上新冠病毒？
肝損傷可能與細胞激素風暴有關
當然，真正的機制目前還不知道，不過根據以往「肝臟躺槍」的經驗，會推測還是與「細胞激素風暴」（cytokine storm）造成的免疫損傷有關。
「細胞激素風暴」是一種過度激烈的免疫反應。當身體被新的、高致病的病原體入侵，免疫系統就會經由細胞激素號召免疫細胞加入對抗的行列。被啟動的細胞也會分泌細胞激素來幫自己找來更多的幫手。當這與未知病原體的抗爭發展到白熱化甚至失控的時候，身體其他部分的細胞也會被殃及。
是的，肝臟常常因此躺槍。
而這種細胞激素風暴在以前1918年流感大流行、2003年SARS事件及H5N1高致病性禽流感致死案例，都被認為是殺死病人的兇手之一。當過多的免疫細胞和組織液在肺部堆積，容易阻塞空氣進出及氣體交換，並導致死亡。這也是當初類固醇成為治療選項之一的原因。
幸運的是，在這些病人身上肝發炎指數（GOT、GPT）上升的幅度高於總膽紅素，表示肝臟實際功能並無明顯受損，這是因為肝臟非常耐操，再生能力也很驚人，所以目前並沒有病患是死於新冠病毒引起的肝衰竭。肝臟切片的病理顯示非特異性損傷，範圍從局部性壞死（focal necrosis）（註2）到中度小泡脂肪變性伴輕度小葉和門脈變化（moderate microvesicular steatosis with mild mixed lobular and portal activity ）（註3）。
大多數的病人肝損傷是短暫的，自己就能痊癒的，也不需要特殊的治療。
目前對於新冠肺炎病人肝損傷的建議是：不用過度擔心新冠病毒造成的肝損傷，畢竟重點不在這裡。而造成病人急性肝損傷的主要原因，也常常不是新冠病毒，所以不需要在這緊急時刻還要執行額外的檢查：如肝臟超音波、肝臟切片檢查等，除非臨床判斷真的有此必要、且施行檢查的人員跟設備都有絕對安全的防護。這是因為這些施行檢查的人員跟設備有較高的機會跟其他肝病的病人接觸，可能會帶來不必要的風險。
巨噬細胞，也會吞噬大量的病原體，細胞內有酶可分解病原體，再將分解後的廢料排出，同時釋放細胞激素引起發炎反應。
圖說設計│黃曉君、林洵安
有脂肪肝又染上新冠病毒可能較嚴重
比較敏感且常常會被問到的問題是：有B肝或C肝的病人在感染新冠病毒後肝臟傷害會更大嗎？會比其他人更容易受到感染嗎？目前我們還不知道答案。
目前能夠確定的是，非酒精性脂肪肝病患者罹患新冠肺炎重症的風險可能較高。（註4）不過因為非酒精性脂肪肝患者常常有肥胖、心血管疾病、糖尿病等共病，而這些共病全部都與新冠肺炎重症有關，所以沒有這些共病的非酒精性脂肪肝病患者之風險還不清楚。
除了這些高風險群，患有自體免疫性肝炎或器官移植後的患者，反而要特別注意，因為這些患者需要服用免疫抑制劑，所以免疫狀態長期受到壓制。雖然有人會覺得「免疫的抑制」可能會減少因為細胞激素風暴造成的肺損傷及死亡，但是在新冠肺炎重症病人的臨床經驗看來，免疫的抑制無法有效地減少死亡，甚至會延長病毒帶原及其傳播的時間。這也是類固醇目前不再被列為常規治療的原因。
而患有自體免疫性肝炎或器官移植後的患者，一旦感染新冠病毒，就可能陷入醫療決策的困境。因為目前推測新冠肺炎重症的患者，肺部的快速惡化與細胞激素風暴中血清白介素（IL-6、IL-8）、以及腫瘤壞死因子（TNF-α）有關（註5），而免疫的抑制（如類固醇）可能會增加死亡的風險。一旦進展到重症，如果真的減少免疫抑制劑的劑量或直接停止使用，可能導致免疫性肝炎患者的急性發作，甚至肝臟移植術後患者的急性排斥反應，肝臟衰竭的風險就真的會增加了。
所以，雖然新冠肺炎好像跟肝臟沒有直接關係，也不是治療的重點，「高風險族群」還是建議做好安全的防護、超前部署。畢竟雖然新冠肺炎輕症多，但重症的死亡率可以是15%。如果加上原先的慢性疾病，估計會讓治療更加棘手。
註1：The Lancet Gastroenterology and Hepatology.
VOLUME 5, ISSUE 5, P428-430, MAY 01, 2020
Liver injury in COVID-19: management and challenges
Chao Zhang, Lei Shi, Fu-Sheng Wang
註2：新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）3例遺體多部位穿刺組織病理學研究
姚小紅／中華病理學雜誌, 2020,49
註3：The Lancet Respiratory Medicine
CASE REPORT| VOLUME 8, ISSUE 4, P420-422, APRIL 01, 2020
Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome
Zhe Xu, MD ／ February 18, 2020
註4：Journal of Hepatology
LETTER TO THE EDITOR|ARTICLES IN PRESS
Non-alcoholic fatty liver diseases in patients with COVID-19: A retrospective study
Dong Ji ／April 08, 2020
註5： medRxiv preprint
Correlation Analysis Between Disease Severity and Inflammation-related
Parameters in Patients with COVID-19 Pneumonia
Jing Gong
延伸閱讀:
40 多歲新冠死者致命關鍵是免疫力太強！「細胞激素風暴」最愛找上年輕人
嚴重病情下如雙面刃的免疫系統：避免細胞激素風暴危及性命，找尋關鍵受體！
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撰稿╱林姿伶（好心肝門診中心副院長、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師）
自從新型冠狀病毒（新冠病毒、SARS-CoV-2）流行以來，全世界的醫療人員都忙翻了。尤其是胸腔內科、感染科、急診、重症區、耳鼻喉科，簡直就是重災區。
對比於這些友科的疲於奔命，咱們這些以前總是忙到快爆肝的肝膽腸胃科醫師，彷彿突然就清閒了下來。新冠病毒流行期間，不緊急的手術和檢查都建議順延，全世界和整個國家的資源都高度集中在抑制病毒的擴散及搶救重症的病人，一下子我們成了圍觀的群眾，當然心裡還是不免有點小確幸的。比起可能兩三天內就會快速惡化到心肺衰竭的重症新冠病人，咱們這些肝膽腸胃病彷彿就沒這麼嚴重。畢竟新冠病毒從飛沫、接觸、甚至空氣傳播，可是B、C肝病毒吃個飯倒是不會被傳染的。
新冠病毒導致肝損傷比率最高達5成
但是「悠閒」的日子沒幾天，第一批病人的檢驗結果出來了。新冠病毒患者肝損傷的發生率為14%～53%。（註1）
在這個對於新冠病毒什麼都好奇的時代，打從這個消息出來之後我們很榮幸地又被掃到颱風尾。
其實從以前開始我們就會發現，不管是生病了、吃藥了、喝酒了、太胖了，肝發炎指數都容易異常。有的時候是因為肝臟細胞受到直接或間接的傷害，有時候只是肝臟細胞裡的酵素活性改變，所以很多的疾病跟身體的事件都會同時引起「肝發炎指數異常」。
那麼這次的新冠病毒事件我們是不是又「躺著也中槍」了？
新冠肺炎（新型冠狀病毒肺炎、武漢肺炎、COVID-19）到底…又關我們肝臟什麼事？
首先，我們知道新冠病毒透過angiotensin-converting enzyme 2（ACE2）這個受體與它們的目標細胞結合、達到感染宿主細胞的目的。而經過分析，咱們人類有機會受到攻擊的細胞總共有：肺部細胞、腸胃道、血管內皮細胞、平滑肌、膽道（ductular epithelial cell）、舌頭、心臟。
瞧，咱們的肝細胞（hepato-cyte）根本沒有ACE2，怎麼還能扯上新冠病毒？
肝損傷可能與細胞激素風暴有關
當然，真正的機制目前還不知道，不過根據以往「肝臟躺槍」的經驗，會推測還是與「細胞激素風暴」（cytokine storm）造成的免疫損傷有關。
「細胞激素風暴」是一種過度激烈的免疫反應。當身體被新的、高致病的病原體入侵，免疫系統就會經由細胞激素號召免疫細胞加入對抗的行列。被啟動的細胞也會分泌細胞激素來幫自己找來更多的幫手。當這與未知病原體的抗爭發展到白熱化甚至失控的時候，身體其他部分的細胞也會被殃及。
是的，肝臟常常因此躺槍。
而這種細胞激素風暴在以前1918年流感大流行、2003年SARS事件及H5N1高致病性禽流感致死案例，都被認為是殺死病人的兇手之一。當過多的免疫細胞和組織液在肺部堆積，容易阻塞空氣進出及氣體交換，並導致死亡。這也是當初類固醇成為治療選項之一的原因。
幸運的是，在這些病人身上肝發炎指數（GOT、GPT）上升的幅度高於總膽紅素，表示肝臟實際功能並無明顯受損，這是因為肝臟非常耐操，再生能力也很驚人，所以目前並沒有病患是死於新冠病毒引起的肝衰竭。肝臟切片的病理顯示非特異性損傷，範圍從局部性壞死（focal necrosis）（註2）到中度小泡脂肪變性伴輕度小葉和門脈變化（moderate microvesicular steatosis with mild mixed lobular and portal activity ）（註3）。
大多數的病人肝損傷是短暫的，自己就能痊癒的，也不需要特殊的治療。
目前對於新冠肺炎病人肝損傷的建議是：不用過度擔心新冠病毒造成的肝損傷，畢竟重點不在這裡。而造成病人急性肝損傷的主要原因，也常常不是新冠病毒，所以不需要在這緊急時刻還要執行額外的檢查：如肝臟超音波、肝臟切片檢查等，除非臨床判斷真的有此必要、且施行檢查的人員跟設備都有絕對安全的防護。這是因為這些施行檢查的人員跟設備有較高的機會跟其他肝病的病人接觸，可能會帶來不必要的風險。
巨噬細胞，也會吞噬大量的病原體，細胞內有酶可分解病原體，再將分解後的廢料排出，同時釋放細胞激素引起發炎反應。
圖說設計│黃曉君、林洵安
有脂肪肝又染上新冠病毒可能較嚴重
比較敏感且常常會被問到的問題是：有B肝或C肝的病人在感染新冠病毒後肝臟傷害會更大嗎？會比其他人更容易受到感染嗎？目前我們還不知道答案。
目前能夠確定的是，非酒精性脂肪肝病患者罹患新冠肺炎重症的風險可能較高。（註4）不過因為非酒精性脂肪肝患者常常有肥胖、心血管疾病、糖尿病等共病，而這些共病全部都與新冠肺炎重症有關，所以沒有這些共病的非酒精性脂肪肝病患者之風險還不清楚。
除了這些高風險群，患有自體免疫性肝炎或器官移植後的患者，反而要特別注意，因為這些患者需要服用免疫抑制劑，所以免疫狀態長期受到壓制。雖然有人會覺得「免疫的抑制」可能會減少因為細胞激素風暴造成的肺損傷及死亡，但是在新冠肺炎重症病人的臨床經驗看來，免疫的抑制無法有效地減少死亡，甚至會延長病毒帶原及其傳播的時間。這也是類固醇目前不再被列為常規治療的原因。
而患有自體免疫性肝炎或器官移植後的患者，一旦感染新冠病毒，就可能陷入醫療決策的困境。因為目前推測新冠肺炎重症的患者，肺部的快速惡化與細胞激素風暴中血清白介素（IL-6、IL-8）、以及腫瘤壞死因子（TNF-α）有關（註5），而免疫的抑制（如類固醇）可能會增加死亡的風險。一旦進展到重症，如果真的減少免疫抑制劑的劑量或直接停止使用，可能導致免疫性肝炎患者的急性發作，甚至肝臟移植術後患者的急性排斥反應，肝臟衰竭的風險就真的會增加了。
所以，雖然新冠肺炎好像跟肝臟沒有直接關係，也不是治療的重點，「高風險族群」還是建議做好安全的防護、超前部署。畢竟雖然新冠肺炎輕症多，但重症的死亡率可以是15%。如果加上原先的慢性疾病，估計會讓治療更加棘手。
註1：The Lancet Gastroenterology and Hepatology.
VOLUME 5, ISSUE 5, P428-430, MAY 01, 2020
Liver injury in COVID-19: management and challenges
Chao Zhang, Lei Shi, Fu-Sheng Wang
註2：新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）3例遺體多部位穿刺組織病理學研究
姚小紅／中華病理學雜誌, 2020,49
註3：The Lancet Respiratory Medicine
CASE REPORT| VOLUME 8, ISSUE 4, P420-422, APRIL 01, 2020
Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome
Zhe Xu, MD ／ February 18, 2020
註4：Journal of Hepatology
LETTER TO THE EDITOR|ARTICLES IN PRESS
Non-alcoholic fatty liver diseases in patients with COVID-19: A retrospective study
Dong Ji ／April 08, 2020
註5： medRxiv preprint
Correlation Analysis Between Disease Severity and Inflammation-related
Parameters in Patients with COVID-19 Pneumonia
Jing Gong
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