秤子維的秘密花園

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總膽紅素過高，不一定有病 解析吉爾伯特症候群

撰稿╱林姿伶（好心肝門診中心副院長、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師）

有一些民眾抽血檢驗膽紅素，數值總是異常，若排除疾病因素，可能是吉爾伯特症候群（Gilbert syndrome），也稱為良性高膽紅素血症，有這個情況要注意什麼呢？

 
吉爾伯特症候群的致病基因是在第2號染色體上的UGT1A1發生變異。

在診間常常見到的一幕就是，明明是個身強體壯的年輕人，公司健檢報告一打開，就只有肝膽功能欄位出現紅字──總膽紅素。細看整本報告，腹部超音波無異常、頂多就是有一點脂肪肝，其他肝膽功能跟血液檢查倒是都正常，這時候就可以先鬆口氣：「可能是吉爾伯特症候群喔！放心吧，這是先天的基因異常，不會有大礙，要確定的話可以先追蹤一陣子或是執行基因檢查。」
  
台灣盛行率約1%

「吉爾伯特」（Gilbert）是什麼？這個英文名字又有「明亮的誓言」涵意，聽起來是很浪漫的名字！可是為什麼後面多了「症候群」三個字？怎麼跟疾病扯上關係的？這是因為一位法國腸胃科醫師Augustin Nicolas Gilbert在西元1901年首先描述了這個疾病的面貌，並且進行了詳細研究，所以這個疾病就用他的名字來命名。

其實這個症候群非常有名，這是一種常見的遺傳疾病，是因為膽紅素代謝出了問題，使得血液中的膽紅素常常過高，算是「非溶血性黃疸」的一種。在全球總人口數的盛行率大概有3～12%、而台灣的盛行率大概有1%。醫師常常在無症狀的健檢顧客身上發現異常的高膽紅素血症，可是這些健康寶寶的其他肝膽功能檢查又很少異常，因此偶爾還會牽扯出實驗室檢查結果是否正確的問題。畢竟這種指數的異常，在壓力、疲勞、感染、飢餓的時候特別容易顯現，比如說前一天晚上熬夜趕專案、隔天早上還得早起餓肚子做健檢……但如果充分休息以及用餐後再檢查，有時候就會是正常值。

特定基因變異 使膽紅素代謝出問題
  
膽紅素來自紅血球裡的血紅素，老化或品質不好或是衰老的紅血球經過脾臟就會被破壞，釋出的血紅素在脾臟的巨噬細胞內被轉變成膽紅素，此種不親水的未結合型膽紅素被白蛋白帶進血流而進入肝細胞，然後在肝細胞內結合醣分子而成為親水性的結合型膽紅素，接著進入膽道系統中的膽汁，匯集至總膽管時暫時儲存在膽囊裡，隨著進食、膽囊排空、再經由十二指腸乳突注入十二指腸，順著腸道往下排泄、將糞團染色後一起排出人體。人類糞便的顏色就是膽紅素進一步形成的糞膽素所造成的。

UGT1A1基因負責編碼尿苷雙磷酸葡萄醣醛酸轉移酶（UDP-glucuronosyl-transferase），這是肝臟細胞中的一種重要酵素，參與了葡萄糖酸酯化（glucuronidation），使得未結合型膽紅素能夠轉化成水溶性的結合型膽紅素。UGT1A1基因的變異使得這個酵素缺乏或者是活性不足，造成未結合型的膽紅素清除效率差，如果再加上「上游」原料一下子來太多，還沒有處理的膽紅素就會在血液裡面「滯留」，此時驗血就會顯示血中總膽紅素（結合型加未結合型的膽紅素）過高的警告紅字。嚴重的時候，還會使得病患的眼白出現短暫的黃疸現象跟輕微的腹部不適，加上如果這時病患剛好是在疲勞狀態，看起來就會很像「肝病」發作，可其實其他肝功能檢查多半都還是正常的。

UGT1A1基因啟動子特定區段上會有TA重複（一種常見的鹼基重複現象），通常是5至8個TA重複，而6個TA重複的基因型被命名為UGT1A1*1，如果兩條染色體都是UGT1A1*1，就是（*1/*1），常被當作所謂的「正常基因」。其他的基因「異常」包括7個TA重複的基因型（UGT1A1*28），以及其他的鹼基置換（UGT1A1*93跟UGT1A1*6）。過多重複的TA以及被置換的鹼基會造成基因的表現量降低、酵素減少或活性降低，所以會有膽紅素跟葡萄糖化的異常，在身體面臨壓力的時候造成血液中滯留的膽紅素濃度升高，可是因為非常輕微跟良性，不需要進一步處置，醫師通常建議病人多休息。

診斷前需排除其他疾病的可能性

當然，臨床上在下這個診斷前，還是建議先排除其他疾病的可能性，比如說執行基礎的血液檢查以及肝膽超音波，必要時再使用基因檢測。這種變異的遺傳模式大多數是體染色體隱性遺傳，因為這些患者與一般人擁有相同長的壽命，沒有生命危險，目前沒有根本治療方法，也不用治療。疲倦時可多休息以及適度飲用糖水來改善黃疸。

不過，因為UGT1A1跟藥物代謝有關，再加上基因檢查跟診斷的工具越來越普及，因此目前越來越多關於UGT1A1的研究。

其中運用在癌症治療藥物irinotecan（一種化療藥物）上，UGT1A1*28/*28或UGT1A1*28/*6 這兩群病人，因為UGT1A1蛋白質表現量跟活性下降，容易導致irinotecan毒性副作用像是腹瀉或骨髓造血抑制，因此在開始irinotecan治療前，可以檢查病人UGT1A1的基因型，來考慮減少irinotecan的治療劑量。

 

有吉爾伯特基因異常
反而可能是保護因子？！

而因為膽紅素可以影響細胞內的多種信號傳遞途徑，包括NF-κB、JNK、ERK、PI3K/Akt等，所以膽紅素可能可以通過抑制細胞內的氧化壓力和發炎反應，來減少細胞死亡和損傷，進而保護細胞免受損害。此外，膽紅素還被發現可以調節細胞凋亡、細胞週期和DNA修復，來對細胞增殖和分化產生影響。例如，一項發表在《Open Heart》期刊上的研究指出，膽紅素可以通過多種方式降低肥胖和其健康併發症的風險，包括通過抑制氧化壓力和發炎反應，以及通過調節脂肪代謝和能量平衡等途徑。另外，一項發表在《Biomedicines》期刊上的研究指出，膽紅素通過調節多種信號傳遞途徑，包括NF-κB、NLRP3、TGF-β/Smad和MAPK等，來保護腎臟免受糖尿病引起的損傷。此外，膽紅素還可以減少氧化壓力和發炎反應，從而減緩腎臟病變的進程。所以另有學者認為吉爾伯特症候群的患者，會因為體內輕微的高膽紅素血症而帶來健康的好處：比如說保護心血管、減緩糖尿病腎病變、某些癌症、自體免疫或神經退化性疾病的進展。這時候所謂的「異常」，也許反而會是另外一種生存的優勢？

基因的組成跟表達常是多型態的，也因此造成人類個體間的差異，而我們很難說目前佔多數比例的基因型態在將來環境變動的時候還會繼續佔優勢，以吉爾伯特症候群來說就是一個很好的例子。健檢紅字代表了「異常」，可不一定「有病」。