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B肝患者用藥越久 肝癌風險越低

彰化基督教醫院胃腸肝膽科主任 蘇維文醫師    2015-12-22

肝病是台灣的國病，每年約一萬人死於肝硬化、肝癌，而B型及C型肝炎等病毒性的病因為主要致病因素。研究發現，服用抗病毒藥物越久，肝癌罹患風險明顯減少，彰化基督教醫院胃腸肝膽科主任 蘇維文提醒肝炎患者，務必定期回診追蹤，在醫師評估下用藥，減少罹癌風險。

          
圖／楊順平 提供

蘇維文主任指出，台灣過去因母嬰垂直感染情況普遍，以致國內B肝盛行，全人口中約15%為B肝帶原者，但因症狀不明顯，許多感染者不知自己感染B肝，等到末期嚴重肝硬化、腹水、黃疸，或肝癌破裂出血，才被確診，但為時已晚。

為了對抗B肝，醫界採取初級預防、次級預防等二大策略。初級預防為新生兒施打B肝疫苗，台灣是全世界第一個全面施打B肝疫苗的國家，防制成效卓著，B肝盛行率從15%下降到新生兒帶原者低於1%。

次級預防則是針對國內30歲以上未施打過B肝疫苗的感染者，研究顯示，健保自2004年起給付慢性肝炎治療，如以未曾接受治療的風險為基準，接受B肝治療可使因肝硬化、慢性肝炎致死的風險從1下降到0.78，肝癌致死的風險下降到0.76，顯示B肝治療確實有助降低肝病致死風險。

台北榮總分析健保資料庫發現，服藥越久，罹患肝癌的風險越低，相對於未服用抗病毒藥物者，服用一年、二年、三年者罹患肝癌的風險從1下降到0.93、0.67、0.3。

蘇維文主任表示，抗病毒藥物分為口服與長效型干擾素針劑，各有其優缺點。口服藥物便利，一天一顆，沒有明顯副作用，如能規律服藥，對肝炎病毒有良好抑制效果，有效減低病毒引起肝臟發炎，只可惜病人順從性較差，且病人一旦停藥，就可能復發。目前台灣健保針對B肝治療只給付3年，多數接受口服藥物治療成效良好的病人，在3年後停藥，肝炎復發。

至於長效型干擾素屬於間接療法，雖可抑制病毒，但效果不如口服藥物強，不過具有調整病人免疫機能的功效，成功提升部分病人體內的免疫狀況，有效壓制清除病毒。

文獻指出，B肝病毒是否容易復發，與隱藏在肝細胞核內的CCCDNA形式的病毒有強烈關連。CCCDNA偏高的病人，停用口服藥物後復發機率高。而口服藥物無法抑制CCCDNA，長效型干擾素卻可成功抑制部分病人體內的CCCDNA，降低復發機率。

(cccDNA即共價閉合環狀DNA (covalently closed circular DNA)是一種有三級結構的雙鏈環狀DNA分子，最早是在噬菌體中發現的，而在自然界中被DNA病毒（如多瘤病毒科）感染的其它細胞中也有發現。)

接受一年長效型干擾素治療有效的病人，有80%其反應體內CCCDNA活性的表面抗原標記會消失。不過，長效型干擾素皮下注射後容易產生全身肌肉痠痛、發燒不適、噁心、腸胃不舒服等重感冒症狀的副作用，令許多病人畏懼，健保統計顯示，國內僅有15%病人願意接受長效型干擾素治療，蘇維文主任建議年輕B肝病人，可嘗試長效型干擾素治療，達到病毒長期抑制的療效。

無論是口服藥物或長效型干擾素，療效皆有局限性，無法滿足病人長期病情穩定控制的治療目標，因此醫界積極研發新藥，其中不同機轉的治療性疫苗可激起體內良好免疫反應，療效超越長效型干擾素，副作用卻減少，目前已進入臨床試驗階段，可望日後加入抗B肝病毒行列。
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HBV 的感染與複製

人 HBV 是嗜肝 DNA 病毒的原型，同屬哺乳動物的正嗜肝 DNA 病毒還有旱獺肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、毛猴乙型肝炎病毒（WMHBV）等，此外還有水禽類嗜肝 DNA 病毒，如鴨B型肝炎病毒（DHBV）、鷺B型肝炎病毒（HHBV）。

1. HBV 的結構特徵

如圖 1A 所示，HBV 病毒，或稱「Dane 顆粒」，由含有 3 種外膜蛋白（血清學上的 HBsAg）的包膜包裹核衣殼（血清學上的 HBcAg）構成。核衣殼內包含的病毒基因組是一個部分雙鏈的鬆弛環狀 DNA，即 RC-DNA。

HBV 基因組最顯著的特徵在於其結構緊密，功能齊全（圖 1B）。HBV 基因組的開放閱讀框（ORF）存在重合，一個 ORF 可轉錄 2 種 mRNA，編碼 2 種蛋白，所有基因表達和複製所必須的調節原件都埋在基因序列中。

 
圖 1.HBV 的基本分子特徵。圖 A 為病毒結構；圖 B 為基因構成（綠色箭頭：啟動子；EnHⅠ/EnH‖：轉錄增強子；DR1，DR2：直接重複序列；紅色波浪線：正鏈 DNA 上的 RNA 引物）。

2. HBV 的感染與複製

如圖 2 所示，HBV 感染肝細胞始於病毒顆粒表面 L 蛋白被肝細胞表面鈉 - 牛磺膽酸共轉運多肽（NTCP）受體識別並結合，可能以內吞形式進入細胞。在胞漿中釋放出核衣殼，核衣殼在核心蛋白核定位信號的作用下，進入胞核，並釋放出 RC-DNA，並最終形成 cccDNA。

cccDNA 與核小體結合形成獨立於細胞染色體外的微小染色體結構，這一過程有賴於 HBx 和核心蛋白的參與。

cccDNA 是病毒轉錄的範本，其利用宿主細胞的 RNA 聚合酶進行轉錄，可產生 3 種亞基因組 RNA，用於合成病毒蛋白，以及 2 種長於基因組的 RNA，用於病毒複製、轉譯核殼等。有效的 cccDNA 轉錄受到肝臟特異性轉錄因數及 HBx 的調控。

在細胞漿中，pgRNA 和病毒 P 蛋白一起被新形成的核殼蛋白包裹，在此以 pgRNA 為範本，逆轉錄形成負鏈，隨後 pgRNA 降解，正鏈合成，新的 RC-DNA 形成。含有 RC-DNA 的成熟核心顆粒包裹外膜蛋白，在細胞多泡體的參與下分泌出細胞，此外，新生的成熟核心顆粒還可以再次入核，擴充細胞的 cccDNA 池。

 
圖 2. 肝細胞中 HBV 的生命週期（GVG：粘多糖；NTCP：鈉 - 牛磺膽酸共轉運多肽）

認識慢性B肝持續感染的元兇：cccDNA