秤子維的秘密花園

資料來源與版權所有:丁香園

肝纖維化的治療

來源：中國醫刊 作者：衣 恩通等

肝纖維化是多種慢性肝病向肝硬化發展的共同病理過程, 是慢性肝病發展到肝硬化的必經病理階段, 改善肝纖維化的程度具有重要的臨床意義, 特別是逆轉進展中的肝纖維化, 防治肝纖維化是攻克肝硬化的突破口。目前, 肝纖維化、肝硬化的治療局限在盡可能的去除潛在的損傷刺激, 在終末期患者, 進行肝移植也是一個成功的治療方法, 但可供移植器官不足、醫療費用高昂, 因此, 有效的抗纖維化治療成為緊迫的問題, 本文將抗纖維化的治療介紹如下。

1. 原發病治療

消除肝纖維化的最有效途徑是根治肝病的原發病。包括對酒精性肝病戒酒, 戒酒為終身治療, 僅此一項即可改變肝病進程。輕微肝纖維化者, 戒酒後可不致繼續發展, 李春英等研究發現酒精性肝纖維化患者, 其徹底戒酒治療組, 血清肝纖維化指標均較治療前明顯降低, 而且其下降幅度優於對照組。此外, 血色素沉積症去除鐵或銅, 慢性肝病清除B肝或C肝病毒, 消滅血吸蟲肝病的有機物, 及阻塞性肝病的減壓, 總之, 確定肝病的原發病有助於纖維化的治療。

2. 抗病毒藥物治療

核苷類藥物抗肝纖維化 目前我國已有拉米夫定 (LAM,干安能（Lamivudine）)、阿德福韋酯(ADV,干適能（Adefovir）)、恩替卡韋(ETV,貝樂克（Entecavir）) 和替比夫定 (LdT,喜必福（Telbivudine）) 、替諾福韋酯片(惠立妥（Viread）)這 5種藥物被批准用於抗B肝病毒治療。核苷類藥物的特點是口服給藥方便安全, 但只有長期治療才可能實現持久應答, 主要的不良反應是耐藥的出現。最近的研究顯示,LAM 治療後 HBeAg(+)患者 35%-61% 肝纖維化 Ishak 評分改善,HBeAg(-)患者 38%~46%Ishak 纖維化評分提高。但 LAM 治療 6~12 個月後可出現耐藥相關變異, 研究證實 ADV 治療 LAM 耐藥 HBeAg(-)/HBeAb(+)慢性B型肝炎患者,ALT 複常率為 73% 和 65%, 換用或加用 ADV 均能較好地抑制 HBV DNA 複製,ADV 對 HBeAg(+)患者治療 5 年後, 肝纖維化的改善比率為 60%, 安全性及耐受性良好,ADV 對 HBV 複製有持續抑制作用, 從而改善患者肝功能, 減少膠原的合成, 具有良好的抗纖維化作用。研究表明 HBeAg(+)患者 ADV 治療 5 年, 這些患者在治療前後做肝活檢證實 60% 患者纖維化得到改善。治療 48 周後肝纖維化評分提高 35%, 治療 192 周和 240 周後 Ishak 評分分別提高 55% 和 71%。

 
惠立妥（Viread）

此外,ETV 能快速、強效地抑制B肝病毒複製, 安全性和耐受性良好,ETV 治療慢性B型病毒性肝炎、肝纖維化 1 年後,57%HBeAg(+) 患者、59%HBeAg(-) 患者及 49%LAM 難治的耐藥患者,Ishak 評分均有提高。研究發現, 應用 LdT 抗病毒藥物治療的患者, 治療後肝纖維化指標顯著改善, 其治療前 Ishak 評分 4~6 分的患者, 治療後 68%HBeAg(+) 患者、56%HBeAg(-) 患者 Ishak 評分為 0-3 分。治療前 Ishal( 評分 O~3 的患者 Ldt 治療 1 年後僅 l% 患者 Ishak 評分大於 3 分。

干擾素治療抗肝纖維化 2010 干擾素治療慢性B型肝炎指南建議, 對於有抗病毒治療指徵的慢性B型肝炎患者應當首先考慮追求更高的治療目標, 優先推薦選擇持續應答率較高的干擾素治療, 對有條件的患者可優先推薦選擇聚乙二醇干擾素 (派羅欣,Pegasys)。其中有抗病毒指徵包括: 相對年輕的(包括青少年患者); 希望近年內生育的患者; 期望短期完成治療的; 初次接受抗病毒治療的; 機體免疫反應較強的(如病毒載量較低、ALT 水準較高、肝臟炎症程度較重) 等。

 
羅氏藥廠長效干擾素Pegasys(Peginterferon alfa-2a)

應用 a- 干擾素可以通過抑制病毒複製和減少肝損傷, 成功治療B型肝炎所致的肝纖維化。持續的病毒清除與纖維化進程是一致的, 因此早期清除病毒顯得尤為霞要。組織學的改善與肝臟病毒的逐步清除是相伴隨的, 同時臨床結果證實肝功能也得到相應改善。Lin 等研究發現, 在長達 15 年的 IFN-a 治療 HBeAg(+) 的慢性B肝患者中, 只有 17.8% 的患者發生肝硬化, 而在非治療組, 有 33.7% 的患者發生肝硬化。在 HBeAg(-) 患者中, 如果能夠對干擾素儀產生持久生化應答, 就可以顯著減緩肝纖維化進展, 而對那些復發和無應答的患者作用不明顯。

3. 中醫藥抗纖維化

中藥製劑抗纖維化在體外試驗獲得較好效果, 研究提示小柴胡湯能直接抑制 HSC 的增殖和活化, 並能減輕氧化應激和膠原沉積。中藥製劑抗纖維化在臨床應用中也發揮重要的作用, 大黃磨蟲丸對治療慢性肝病後肝纖維化患者的肝功能有不同程度的作用, 且能明顯降低患者血清 HA、LNPcⅢ、Ⅳ型膠原 (Ⅳ-C) 水準, 其療效優於甘利欣, 表明大黃鷹蟲丸對肝纖維化有一定的治療作用。

複方 861 沖劑由黃芪、丹參、柴胡、雞藤血等 10 味中藥組成, 不僅證實實驗性肝纖維化可以逆轉, 而且已經證實經複方 86l 治療後, 人類的肝炎肝硬化也可以被阻斷及逆轉。尹珊珊等在複方 861 治療慢性B型肝炎肝纖維化患者的臨床研究中證實經複方 861 治療 6 個月後, 影響預後的關鍵病變即匯管區周圍炎症及碎屑壞死 (PN), 橋接壞死 (BN)、纖維間隔均顯著好轉, 治療後 PN 大部分減輕或減退,BN 減輕, 大範圍疏鬆寬隔消退或僅留細隔。同時肝細胞再生明顯, 假小葉結構變得不典型甚至消失。

也有研究顯示, 其他如甘草甜素、氧化苦參堿等具有抗纖維化效果。應用植物化學、藥理學、分子生物學等方法和手段, 確定中藥中的有效成分或部位, 進而從細胞內信號轉導和基因表達等方面確定這些有效成分或部位的作用機制, 尚需進一步研究。

4. 中西醫結合抗纖維化

近年來, 中西醫結合治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究取得了較大的進展, 中西醫結合治療抗纖維化療效優於單純西醫抗病毒治療方案。研究表明, 治療 3 個月和 6 個月拉米夫定聯合丹參治療組的肝纖維化指標改變均較治療前明顯改善, 而對照組治療前後均無統計學差異, 拉米夫定聯合丹參治療組降低透明質酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原指標, 抗纖維化療效等方面明顯優於對照組。樊冬梅等研究顯示, 中西醫結合治療方案 [拉米夫定加自擬軟肝抗纖方健脾活血(太子參, 白術, 茯苓等)] 在降低透明質酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原指標, 抗纖維化療效等方面都優於單純西醫抗病毒治療方案。梁惕湖等用干擾素聯合苦參素治療慢性B肝肝纖維化, 結果表明聯合用藥更利於阻斷或逆轉肝纖維化的形成與發展, 但確切的療效及機制有待深入研究。

5. 展望

在過去的幾年中, 慢性肝炎肝纖維化的臨床診斷和治療取得了較大進展, 西藥治療主要以抗病毒治療為主, 但目前臨床上抗肝纖維化的治療有許多問題尚未解決, 如何解決耐藥性、應用最有效劑量同時避免藥物的毒副作用。中藥治療的優點在於多部位、多靶點、毒副作用小。

今後, 應用中西醫結合抗肝纖維化, 要依靠西藥對肝炎病毒的轉錄、調控及複製等諸多環節的阻斷作用, 發揮中藥抗肝纖維化的整體優勢, 是抗肝纖維化治療的一個新思路和探索。