close
資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會
 

標靶治療
 
標靶治療的原理

  標靶治療的原理則是希望針對癌細胞的突變、增殖或擴散的機轉,阻斷癌細胞生長或修復的作用;或是抑制腫瘤血管新生,達到抑制癌細胞生長、促進癌細胞死亡、防止癌細胞擴散的目的。

  因此,它就像響尾蛇飛彈一般,是一種智慧型導彈,可以尋跡追蹤目標。因此能直接尋找癌細胞組織、特有的酶或分子、或針對癌細胞表面抗原等不同對象進行攻擊,直到殲滅目標為止。

  標靶治療的優點是不會「好壞通殺」,因此治療癌症時不再像傳統化學治療般會引起各種難過的反應,患者能接受更適當的治療劑量,而達到更好的治療效果。

哪些人適合標靶治療

  標靶治療的藥物都是新藥,最老的藥也不過上市七、八年,雖然許多原本核准在某些癌症的藥物,後來發現也可以多方應用在其他的癌症治療上,但必須注意的是標靶治療在核准上市之初重點都不是用於「治癒」,反而是要用來延長末期患者壽命的。

  因此剛發現有癌症的患者,如果是初期可以手術切除並且有治癒希望者,最好還是聽從醫囑,先採取開刀方式將癌症病灶切除,不要不敢動刀而想要直接使用標靶治療,否則反而可能會延誤病情,錯過治癒的黃金時機。

  事實上,到現在為止效果最好的標靶治療藥物,最好的成效也不過是「延長壽命」、「降低復發率」,至今仍無「完全治癒」的報告,因此想要治癒癌症,還是得靠提早發現、提早治療才行。

標靶治療的藥物

目前臨床上已可使用的標靶治療藥物大約可分成3大類:

第1類:抑制血管新生(Anti-angiogenesis);也就是所謂的「餓死癌細胞」的標靶治療。例如用於結腸癌的藥物Avastin(癌思停)和用於治療腎癌及可能用於治療肝癌的Sorafenib。

第2類:阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標靶治療。包括治療非小細胞肺癌的Iressa(艾瑞莎)、Tarceva、治療慢性髓性白血病和胃腸道結締組織腫瘤的Glivec(基利克)。

第3類:針對細胞表面抗原的標靶治療。例如治療惡性淋巴瘤的MabThera(莫須瘤)、乳癌的Herceptin(賀癌平)。

標靶治療治肝癌

  那麼標靶治療也適用於肝癌嗎?雖然大家都對肝癌的標靶治療寄予厚望,但目前大部的藥物仍在臨床試驗的驗證之中,不過,最近的研究資顯示,已有幾個標靶治療藥物在肝癌治療上,對少數的病患有很好的療效。例如血管新生抑制劑中的(塞得)Thalidomide、Avastin(癌思停)、Sorafenib、訊息傳遞路徑抑制劑中的Tarceva等,都具有5~10%的縮小腫癌機率,(指5~10%的肝癌患者可能因藥物治療而腫癌明顯縮小)。另外也可以使20~40%不等的病患病情穩定3~6個月。

  目前「Sorafenib」正在亞洲各國進行最大型的研究,台灣也在其中。「Sorafenib」是一種口服多激酶抑制劑,可同時阻止腫瘤生長並抑制腫瘤血管新生擴大。是初步看來,患者用藥後腫瘤明顯縮小5%至10%,有約30%至40%的患者治療後能保持病情穩定3到6個月,看起來效果很值得期待。很可惜的是,醫學界目前尚不清楚為何只有少數的肝癌病患會有明顯的療效,也無法預測那些病患因為某一個治療會得到好處。

  由於肝癌患者多半都是慢性肝炎演變,患者多數合併肝硬化,造血等各項功能不佳,若要使用化學治療,因要考慮擔心患者其他的器官功能是否能負荷,在使用劑量上往往較難達到有效劑量,因此化學治療的效果也不太好。

  不過,由於肝癌是國人第二大癌症死因,光是有三到四成的患者病情可以維持穩定半年是不夠的,現在要突破的治療盲點,在於要找出最多患者體內擁有、特異性更高的標靶目標,或者是針對不同型的肝癌找出不同的標靶,相信一定能提高治療效果。

  當然如果沒有在核准給付的適應症項目內者,但國外研究認為具有效果的其他癌症患者想要使用,也可以請醫師開藥,不過必須自費,每個療程的費用都高達數十萬到百萬元不等。

  值得期待的是,隨著更多的標靶治療藥物開發出來,更多臨床治療經驗的累積,未來可以讓更多病患適用於標靶治療。

標靶治療適用時機

  理論上,每個癌病可能都有不同標靶治療,每個病人所適用的標靶治療藥物也可能不同,而目前可用的標靶治療藥物,都不是用在癌症第一線治療,通常都是核准使用在癌症已經發生轉移,或是化學治療無效後才能使用。

  根據現在的臨床報告資料,衛生主管機關對各個不同藥物通過了不同的適應症。例如:基利克(Glivec)適用於慢性骨髓性白血病患者、艾瑞莎(Iressa)用於第三線非小細胞肺癌轉移,且經兩次化療無效的患者、莫須瘤(MabThera)適用於復發或對化療無效的低惡性B細胞非何傑金氏淋巴瘤及瀰漫性大細胞非何傑金氏淋巴瘤,同時必須符合這些適應症,健保才會給付。

寄予未來新方向

  「能精準地只消滅癌細胞而不損傷到正常組織」是全球醫界治療癌症時所追求的終極目標,也是所有醫師和患者都夢寐以求的事。也因此,治療目標愈來愈明確的標靶治療已經成為癌症治療最熱門的項目之一。

  從7、8年前第一個標靶治療藥物核可上市到現在,在科學家不斷的更迭創新中,歷經了人類基因圖譜大解碼,以及快速分析的檢查儀器的發展,無論是在基因診斷或是分析生化反應等,都能更快速且精確地發現癌細胞和正常細胞之間的差異。

  可以預見的是,未來醫學研究或許會進入「個人化標靶治療」,依據個人不同體質所產生的癌症特質,尋找屬於個人的異常標靶,如果這一天真的到來,癌症的治療也許只要啟動標靶治療,就能有效地把發生變異的癌細胞通通消滅,讓我們有機會永遠向癌症說再見。

鎖定目標 抑制癌細胞增生

當正常細胞產生癌化及造成癌細胞異常分裂與生長的機轉逐漸被了解之後,標靶治療藥物的研究就成為癌症新藥研發最重要的一個領域。這些藥物藉由攻擊癌細胞上特定的目標,來阻斷癌細胞的增生和蔓延,並減少對正常細胞的傷害,使罹癌患者的治療,又多了一絲的希望。

在臨床上,常常把標靶治療藥物與傳統的化學治療藥物作為對比。化學治療藥物的作用目標,常是針對一般細胞生長調控的機轉(例如DNA合成、細胞有絲分裂的控制),因此對於癌細胞的專一性較差。

而標靶治療藥物的作用目標,則是與細胞癌化過程有關的分子或是酵素,例如與癌細胞異常增生或是抗藥性增加有關的細胞訊息傳導路徑、或是促進腫瘤異常的血管增生及癌細胞轉移的調控機轉等。透過對這些異常機轉的抑制以達到抗癌的治療效果。因此標靶治療藥物的專一性,一般來說,均較傳統化學治療藥物為優。

現有肝癌標靶治療藥物

肝癌的標靶治療,真的這麼有效嗎?歐洲及美國FDA唯一通過的肝癌標靶治療藥物是sorafenib(商品名:蕾莎瓦,Nexavar)。sorafenib是一種多重激酶抑制劑,會阻斷癌細胞及血管內皮細胞生長有關的訊息傳導過程,而直接引發肝癌細胞的細胞凋亡(apoptosis),同時抑制腫瘤血管增生,藉此減少血液供給、及減緩癌細胞的生長。

最近在歐美所進行的一項跨國大型研究結果顯示,用sorafenib來治療無法手術或是接受其他根除性治療的晚期肝癌病患,平均存活期為10.7個月,比使用安慰劑的對照組患者的平均存活期7.9個月,明顯延長了2.8個月。

另一項針對亞太地區,包括台灣、中國、韓國等地區患者所進行的相同研究發現,使用sorafenib治療的平均存活期為6.5個月,使用安慰劑者的平均存活期則為4.2個月,也明顯延長了2.3個月。這兩個研究均顯示,Sorafenib的確可以有效延長晚期肝癌病患的存活時間。這樣的治療成果距離根除腫瘤當然還有很大的距離,但是這是有史以來第一次經由嚴謹的臨床試驗證明,對於無法手術或是進行其他根治性治療的肝細胞癌病患,可以經由藥物治療延長病患的存活時間。也因為sorafenib 臨床試驗的成功,現在歐美各大藥廠對於肝癌新藥的研發都投入了相當多的資源。因此在未來可望有更多的藥物出現。

晚期肝癌可考慮標靶治療

肝細胞癌的分期,是依腫瘤的大小數目、是否侵犯到肝門靜脈或是有肝臟外的轉移、因為肝硬化所導致的肝功能異常、病患的身體狀況等來區分。肝癌的治療方法可以概括分為「根治性」(curative)治療以及「緩解性」(palliative)治療兩類。

開刀切除、酒精注射、電燒、以及肝臟移植等皆屬於「根治性」治療,較早期的肝癌患者,應該優先考慮這些有機會根治腫瘤的治療方式。「緩解性」治療則包括經動脈血管栓塞治療、標靶藥物治療等。如果肝癌患者已不適合接受開刀切除等根治方法,則可考慮使用這些治療方式。

一般而言,無法接受根治性治療的肝癌病患可以分為兩類:第一類是因為是本身肝硬化造成肝功能不好,這樣的病患如果腫瘤數目不超過3個且最大者不超過3公分,可考慮肝臟移植,但由於肝臟捐贈來源不易,通常只能退而求其次,使用血管栓塞或標靶治療等治療方式。第二類則是肝功能尚良好,但因腫瘤數目太多或是已有肝臟外轉移而無法開刀切除,甚至連血管栓塞也不適合者,則可考慮使用標靶治療。這兩類患者,多屬於中、晚期的肝癌患者。

目前美國NCCN(National Comprehensive Cancer Network)所出版的治療準則,已經把sorafenib列為晚期肝癌的標準治療。不過歐美國家現在似乎有更早使用標靶治療的趨勢,因此許多肝癌的新藥臨床試驗也會納入部分仍屬於中期的肝癌患者。而亞洲國家如台灣等地,由於肝癌患者多,醫師對於開刀技術以及局部治療(酒精注射、電燒、微波凝固)的技術及經驗更豐富,治療的態度也更積極,因此使用標靶治療者,大多為病況已較為嚴重的患者。如果病患適合手術或其他根治性治療,則不建議在第一線使用標靶治療。對於中期的病患,目前並沒有研究證據顯示標靶治療效果會比經動脈血管栓塞或其他治療方法更好。至於將標靶治療作為手術後或是栓塞治療後的輔助治療是否可以減少腫瘤復發的機會,目前還在研究中。對於晚期的肝癌病患,合併標靶治療與傳統化學治療雖然可能增加控制腫瘤生長的機會,但是兩者合併使用,副作用也可能增加,因此必須非常小心評估並且控制藥物的毒性。

使用期間 持續回診評估

標靶治療多為口服錠劑或膠囊,使用時,必須根據標準劑量、再依患者身體狀況及出現的副作用進行劑量調整,且一直服用到確認已對病況無改善效果為止。到目前為止,國內使用標靶治療的肝癌患者,使用最久的已超過1年以上。

從過去的治療經驗來看,使用單一標靶治療藥物來治療肝癌,能夠造成腫瘤體積顯著縮小的機會其實並不高。以sorafenib為例,在過去臨床試驗中,腫瘤的客觀緩解率(腫瘤直徑可以縮小30%以上的機會)其實只有2%至3%,其主要療效是在減緩腫瘤惡化並且延長存活時間。因此在使用標靶治療前,如果能先有一段追蹤觀察時間,透過影像學檢查(如電腦斷層或是磁振造影)及血液檢查(如甲種胎兒蛋白)以了解腫瘤的生長速度,對於後續評估標靶治療藥效會更有幫助。開始使用後,應該定期回診,醫師會視患者的病況及肝功能調整用藥;每隔 2至3個月再利用影像學檢查及血液檢查評估可能的療效。

若患者的肝癌原本生長的速度就很緩慢,或服用後對於腫瘤的影響不明顯,則是否要繼續使用標靶治療,可再與醫師討論。

標靶治療對於肝癌病患生活品質的影響

標靶治療的專一性較高,但還是可能有副作用,比較常見的,包括手腳皮膚敏感性增加、腫脹或乾裂起泡等反應,及皮疹、高血壓、腹瀉、無力倦怠等。因此,雖然標靶治療可能使晚期肝癌患者的存活時間延長、腫瘤惡化速度減緩,但對於主觀的生活品質卻似乎沒有顯著的改善。以sorafenib的臨床試驗結果為例,接受sorafenib治療的受試者與僅接受安慰劑的對照組受試者,在臨床上主觀症狀惡化的速度並沒有顯著的差別。這可能是因為用藥所產生的副作用,例如疲累、食慾不振、發燒、體重減輕等,與肝硬化或肝癌所產生的症狀亦相差無幾。由於此類藥物價格昂貴,因此在自費使用標靶治療前,必須要先有所瞭解。

標靶治療也可能產生抗藥性,如果使用後,腫瘤的生長延緩一段時間後,又繼續成長,則可評估是否已產生抗藥性,而考慮停用。

新藥不斷研發中

肝癌的標靶治療不斷進步,藥物的研發也不斷有新的成果。因為肝癌的病理特性,因此大多數藥物的新進展,都與直接抑制腫瘤生長及血管新生有關。目前有多種標靶治療藥物,已有人體試驗的初步成果。

Sunitinib(商品名:紓癌特,Sutent)
同樣是經由阻斷癌細胞及血管內皮細胞生長有關的訊息傳導過程,來抑制癌細胞增生與血管新生,進而延緩或抑制肝癌的生長。Sunitinib原本用於晚期腎細胞癌及胃腸道基質瘤,國外臨床試驗結果顯示,對部分肝癌病患也有控制腫瘤生長的效果。目前正在進行的一個大型國際性肝癌標靶治療臨床試驗(國內也有多家醫學中心參與),符合臨床試驗條件的受試者必須接受隨機分配,接受sunitinib或是sorafenib治療。但臨床試驗有很多的限制,並非所有患者均適用。

Thalidomide(沙利竇邁,商品名:Contergan)
是一種口服的血管新生抑制劑以及免疫調節劑,從1950年代即被研發使用,目前核准應用於多發性骨髓瘤(multiple myeloma)以及痲瘋性結節性紅斑的治療。過去的研究發現,對部分肝癌病患也有控制腫瘤生長的效果,但並沒有雙盲臨床試驗以證實thalidomide是否可延長病患存活時間。

Bevacizumab(商品名:Avastin,癌思停)
亦為抑制腫瘤血管新生的標靶治療藥物。不同的是,它是針劑劑型,目前用於轉移性大腸直腸癌標靶治療,與化學治療藥物合併使用,可提高腫瘤客觀緩解率以及存活時間,對於轉移性肺癌也有類似療效。國外研究發現,單一用在肝癌的標靶治療時,bevacizumab也有顯著的抑制腫瘤效果(客觀緩解率約5%至10%)。

不過bevacizumab有一個嚴重的副作用,可能造成出血傾向增加,所以只要同時有食道靜脈瘤或是其他出血風險的患者,即不適合使用。此一藥物對於肝癌的治療,也尚未進入雙盲臨床試驗階段。

arrow
arrow
    全站熱搜

    vector 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()