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肝硬了可以再變軟嗎?
 
 
王蒼恩醫師
 
「醫師 我的肝可以再變軟嗎?」這三十多歲的患者,接受完腹部超音波檢查後,起身時,邊穿著衣服,邊問著。

我心中一陣酸楚不知如何回答,從他病史,有經驗的醫師大概可揣測出他的將來。

記得剛他初到我門診,該是結婚不久後發現肝功能異常,因此就醫檢查。經系列生化,肝炎標記抽血檢驗,證實是一位合併有病毒性B型與C型肝炎的患者。此後他就斷斷續續追蹤檢查著,GOT與GPT指數也時高時低,但卻都在一、兩百上下。其間明知不能有有效的成果,他還是偶爾服用著保肝片,也定期來接受腹部超音波檢查。可惜幾年來,一次一次腹部超音波檢查顯現著肝臟正受著無情的傷害,圖像顯現著從正常、稍有粗糙、到明顯纖維化、表面凹凸不平,血管扭曲,肝臟慢慢變小,一路呈現肝硬化的進行。目前的醫藥卻難提供有效的方法來阻斷這過程,雖然文獻上有採用干擾素治療病毒性肝炎的報告,也有些成果,但是當合併有B型與C型肝炎,成績卻是相當差。在沒有更好的情況下,建議著他接受注射治療看看。公式般似的,對這樣的建議,他都說會考慮看看。後來一次在門診,他抱著周歲多的幼兒,淡淡的回說著,實在沒有多餘的錢來接受嘗試性治療,臉龐流露著藍領階級的哀愁,餬口都不容易了,何況那十數萬支出,加上可能的副作用與無法預測的療效。「勞保,該說是健保不是說將來會給付這樣的治療?」有次他問著。心中我暗想著依政府財源拮据狀況,官員上上下下,這早已是被遺忘的新聞,沒人指望這支票了!只有生病的人癡癡望著!

就這樣一年過一年,過段時間,他就會出現在我診間,腹部超音波檢查室。然而依他肝臟變化進行的速度,在可見的將來,或許不用十年,如教科書上的描述,預期在他身上肝硬化的併發症將慢慢一一顯現,腹水、食道靜脈區張…,或是肝癌。而他的小孩可能還沒能上高中。而現有的醫療科技僅能靜待如此悲劇的發生?

「醫師 我的肝可以再變軟嗎?」我實在是不知如何回答!我們有能力阻斷這過程嗎?有可能使硬化現象消除掉嗎?

過去的觀察告訴我們,硬化的肝臟要變回正常好像不太可能,近年的研究似乎漸漸打破這樣的觀念。肝硬化並非一蹴即成,會經過一串纖維化過程,是肝臟疾病持續結痂纖維化的最終結果。記得以前在沒有超音波等儀器的年代,即使抽血檢驗生化異常,通常要一些肝硬化導致的徵候,或併發症出現時,才有辦法診斷出來。而藉著儀器的進展,與病理切片,現在在肝硬化的早期,或說是肝臟在開始纖維化的時候,就可發現診斷出來。在這些病人裡,許多人士沒有任何臨床症狀的,只因為血清檢查發現有病毒性肝炎,加上肝功能稍微異常而已。換句話說,硬化起始的肝纖維化並不等於是肝硬化,它代表是從正常變為硬化的過程,早期並不易辨識。而以肝硬化來描述時,是指肝臟受傷、纖維化已到的相當嚴重程度,肝細胞且形成結節。因此假若能在肝臟纖維化產生時,阻斷其惡化,甚至逆轉已纖維化的部份,肝硬化難題豈不就有解了。這正都醫療生物科技努力的課題。

而要阻斷肝硬化,就得了解它是如何形成。過去十多年,在分子生物學上對細胞與各種分子如何去調控肝臟纖維化的研究,已有相當進展。已知無論何種原因導致肝細胞慢性傷害、發炎後,纖維化會從內皮下層(subendothelial)或是肝小葉中心 ( pericentral fibrosis, hepatic fibrosis)開始,然後蔓延整個肝葉,合併結節形成。這中間主要是肝細胞外結締組織基質(matrix)的改變,間質的積聚,或結痂,也並非是單向、一成不變,而是一種動態的變化。朝著纖維化進展時,所含的膠原成份會變化,漸漸交錯纏繞,導致硬化。纖維化形成機轉裡,肝細胞的受傷、網狀內皮成員 Keffer cell 以及肝臟星狀細胞( hepatic stellate cells,又稱作 Ito cells或Lipocyte )也都扮演一定要角,尤其肝臟裡星狀細胞的活化更可能是關鍵。只要肝臟受傷,這些在肝臟血管竇邊的細胞就會從非活動性轉變、增殖,它們能改變周邊基質組成,繼之收縮與形成纖維。其中也牽扯到好幾種細胞激素、膠原蛋白腜。中間作用是夠複雜的,各細胞間也有paracrine 與 autocrine 相互作用 。動物實驗裡,肝臟上傷的早期,細胞外基質的積聚與星狀細胞活化的相伴,當肝臟傷害緩解,活化的星狀細胞會自然凋亡,暗示著若能調控星狀細胞,或許就可控制纖維化。雖然這樣的觀察不見得全適用於人類,但這更強烈顯示若能調控星狀細胞,以及細胞激素、膠質蛋白腜活性,或許就能發展有效的抗纖維化治療。

在動物的研究支持纖維化可以是可逆的變化,在人類身上,當完全硬化的肝臟,的確見不著纖維消失回復正常結構的狀況,但若僅有纖維化現象,則發現有緩解的報告,這些報告都來至近年臨床觀察結果。其中包括了多種的肝硬化病患,如戒了酒癮的人,免疫性肝炎給予抑制治療,靜脈放血有效治療了鐵質沈積症,B型肝炎以 lamivudine長期治療,干擾素治療C型與D型肝炎,或是以 ursodiol 加上 methotrexate原發性膽道肝硬化等等的研究。在這些自體免疫肝炎、病毒性肝炎、鐵質沈積症,阻塞性黃疸等引起的肝纖維化,接受治療後都有部份的病人,病理檢查發現纖維化有減輕改善,甚至消失的情形。這些也顯示若能除掉、或控制病因,加上給予積極治療,在一些人肝臟纖維硬化過程,是有可能逆行變化的。

不可諱言,距離理想目標,我們還有段相當路途,還有許多疑問仍待解答。這些發現肝臟纖維化有緩解消失現象的研究尚有不少缺失,譬如未能有對照組,病人數目過少,在統計上有所誤差。也常被質疑的是,肝纖維化或硬化,通常是全肝臟性的,但程度上卻會有些差異,同一位患者,在同一時間在不同處取樣檢查,判讀得結解可能會不相同。因此病理組織學上的改善,到底是實質上的進步,還是切片取樣處改變的影響?一些課題也仍有待處理,肝臟纖維化在所有病人身上並無相同的硬化速率,對治療的效果應差異也相當大,病患本身有那些因素與肝硬化進行有關?那些有利於治療?困難雖多,但無論如何,在對抗肝硬化的爭戰裡,似乎看到了些曙光!

以此刻而言,我們擁對抗肝硬化的武器並不多,主要還是集中在針對定病因給予積極治療,譬如干安能治療B型肝炎。臨床上也嘗試使用過副腎皮質素、秋水仙素等,來阻斷纖維化的進展,效果仍不理想。一些藥物或許能阻斷纖維化其中的一部份,但無法全盤抑制纖維化進展。對抗肝纖維化與硬化,相信還有很長的一段路需要努力。

送著檢查後,起身離去,老是帶著一抹無奈的他。我心中默默祝禱著,他身上病毒作用能減輕,肝硬化的進行能停頓下來,在這壯年歲月,能陪著他的下一代成長,能是家庭、社會的支柱。更祈望著新藥物的發展,讓人不再惶恐面對肝硬化。

緊抱開閉後潘朵拉的寶盒,我們擁有著希望。

「 醫師 我的肝可以再變軟嗎?」有朝一日,醫師們能大聲肯定的答覆:「是的!我們有辦法,你的肝臟有機會由硬變軟,恢復正常。」

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目前健保給付的標準是:

‧B型肝炎帶原者(B型肝炎病毒表面抗原陽性持續六個月以上),如果有B型肝炎病毒e抗原陽性(代表病毒活性較大,肝炎發作及惡化機會大)持續超過三個月的情形,再加上六個月內有兩次抽血的結果ALT都是在正常值上限的兩倍以上,這兩次抽血的間隔必須是三個月以上,則可以抽血檢查體內B型肝炎病毒的濃度,病毒濃度在每毫升20,000國際單位(IU/mL)以上者,即可無須接受肝穿刺切片檢查,直接獲得健保給付口服抗病毒藥物治療1~3年,或健保給付干擾素治療半年。如果ALT都是在正常值的五倍以上,也可以考慮直接用藥。

‧B型肝炎帶原者(B型肝炎病毒表面抗原陽性持續六個月以上),B型肝炎病毒e抗原陰性(代表病毒可能發生突變)持續超過三個月的情形,這類患者肝功能指數半年內有兩次以上在正常值兩倍以上,且每次檢查肝功能的時間間隔三個月,可以抽血檢查體內B型肝炎病毒濃度,濃度在每毫升2000個國際單位以上者,無須作肝穿刺切片檢查,即可獲得健保給付口服抗病毒藥物治療1~3年,或健保給付干擾素治療1年。

‧因癌症需接受化學治療的B型肝炎帶原者在化學治療前,即可獲得給付口服抗病毒藥物,在化學治療前一周到結束後六個月使用,預防這些癌症病患在接受化學治療後,B型肝炎急性發作。

‧B型肝炎帶原的肝硬化患者,即便是肝功能指數正常,但抽血檢查體內病毒濃度在每毫升2000個國際單位以上,且符合以下(1)或(2)其中一種病況:即(1)肝臟穿刺切片纖維化程度符合標準,或(2)超音波診斷為肝硬化併脾臟腫大,或超音波診斷為肝硬化併胃鏡檢查有食道或胃靜脈曲張者,就能獲得健保長期、不限年數給付口服抗病毒治療藥物。

‧C肝患者的給付標準為:

Anti-HCV陽性持續六個月以上,肝功能(ALT)異常且HCV-RNA陽性或經由肝組織切片,證實有肝細胞纖維化者,可達健保給付標準。

由以上給付標準來看,問題中所提的,肝功能指數GOT、GPT都偏高,不能服用健保給付的藥物的可能原因為,病人是B型肝炎患者,健保給付的標準為肝功能指數(ALT)在正常值的兩倍以上才達到給付標準。也就是,B肝患者,即便是肝功能異常,但若沒有達到正常值的兩倍以上,如果不是肝硬化,則未達健保給付標準,因而不被給付。另一個可能是,健保要求肝功能指數半年內有兩次以上在正常值兩倍以上,所以如果只有一次,或者是兩次抽血的時間間隔未達三個月,也尚不能符合健保給付。
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