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評估肝臟有無病毒不能單靠e抗原
中國醫藥大學附設醫院消化內科 彭成元 醫師
什麼是B肝病毒量、e抗原?
「B肝病毒量」，簡單來說，就是去檢測血液中有沒有B肝病毒的存在，並進一步去偵測病毒的數量。單位以每莫耳(mL)中有多少隻病毒(copies)來表示。當B肝病毒大量在人體肝臟內複製的時候，常會產生一種蛋白質，就是e抗原(HBeAg)，因此，當e抗原檢測陽性時，多半代表病毒活躍且複製能力強。而當e抗原轉為陰性後，多半代表病毒活性減弱了。因此我們過去會用e抗原陽性來評判B肝病毒量，當病毒e抗原呈現陽性時，代表病毒活躍且積極複製，而e抗原陰性則相對代表病毒不活躍複製。
e抗原轉陰
在慢性B型肝炎的自然病程中，自發性的e抗原轉陰時，絕大部分病患血中的肝病毒量(HBV DNA)濃度會大量降低，而肝功能恢復正常。然而，有少數的病患（小於5%）仍然有突變種病毒存在，血中肝病毒量濃度呈現陽性，也就是肝病毒量在血液中的濃度大於10⁴-10⁵ copies/mL，因此仍有肝炎活性。(肝病毒量在血液中的濃度大於10000 copies/mL 應該考慮接受治療之需要性。)
在自發性e抗原轉陰後，肝病毒量濃度大量降低並且肝功能正常化的病患中，日後仍然有將近20至25%產生突變種病毒再活化的現象，引起臨床上所稱的「e抗原陰性慢性B型肝炎」。不管是e抗原陽性慢性B型肝炎，或e抗原陰性慢性B型肝炎，都可以造成反覆性肝細胞發炎傷害，累積導致肝纖維化、肝硬化及肝癌之相關併發症，造成病患的死亡。
過去台灣曾舉辦一個大規模探討慢性B型肝炎病毒感染與肝癌發生率的社區研究，研究指出，在30-65歲的慢性B肝帶原者中，大約有15%病患呈e抗原陽性。在這些e抗原陽性帶原者之中，約有96%血中肝病毒量濃度高於10000 copies/mL以上。相反地，e抗原陰性帶原者中約僅有35%血中肝病毒量濃度高於10000 copies/mL以上，因此我們會用e抗原陽性來推估病患血中的肝病毒量濃度也是高的。然而，儘管e抗原陰性病患有較低的比例帶有10000 copies/mL以上病毒濃度，但是如以整個族群比例來看，病毒濃度高於10000 copies/mL之病患中，有67%是e抗原陰性，其他33%是e抗原陽性。
評估肝臟有無病毒不能單靠e抗原
長期追蹤的結果，發現血中的肝病毒量濃度與日後病患併發肝癌的比率呈正相關性，相較於e抗原標記，血中肝病毒量濃度可以說是最重要預測日後併發症的危險因子。在追蹤發生肝癌的病患中，57%在收案時為e抗原陰性，僅43%在收案時為e抗原陽性，顯示整體而言，雖然e抗原是發生肝癌的血清標記，半數以上的肝癌仍然發生在研究初期時已呈現e抗原陰性之病患身上，因此並不完全可以用e抗原陰性或陽性來判斷未來肝炎嚴重程度，血液中肝病毒量濃度檢測才是評估日後發生肝癌風險較適當的方法，不應該完全以e抗原取代作評估。特別是針對e抗原陰性帶原者，血液中肝病毒量濃度檢測才能夠更精確反映肝臟內病毒之複製情形。
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B型肝炎帶原者轉「肝癌」，血中病毒量是關鍵
每西西血液病毒超過1萬個 罹癌風險即倍增 治療指引有必要檢討
B 型肝炎帶原者罹肝癌的風險有多高？最新研究發現，血中病毒量是重要指標，若每西西血液B肝病毒超過一萬個，罹癌風險即倍增，若達十萬個，風險更升高六倍之多，顯示現有治療指引有必要檢討，加強病毒量的控制。
這項發表在最新一期美國醫學會期刊（JAMA）的研究，是由台大流行病學研究所教授陳建仁等人完成，共蒐集國內3653名30到65歲的B肝帶原者，從1991年開始追蹤到2004年。
結果發現，帶原者罹患肝癌的危險因子除了男性、年老、e抗原陽性、有酗酒習慣，以及有肝硬化者，血中病毒量也關係重大。
陳建仁表示，目前醫界多認為，B肝病毒要達10萬個以上，罹癌風險才明顯升高，需要積極使用抗病毒藥物；但這項研究結果顛覆了傳統認知，當病毒超過一萬個就須小心，且高病毒量的持續時間愈久，罹癌風險也相對升高。
根據研究，B肝帶原者每西西血液的病毒量在300個以下（現有儀器已檢測不到），追蹤期內發生肝細胞癌的機率約1.3%，病毒量(HBV-DNA)若在1~10萬之間，罹癌危險增至兩倍多，10萬個以上的風險逾六倍，百萬個以上的罹癌危險則高出11倍。
此外，目前治療B肝多以e抗原當指標，若為陽性，且肝功能指數偏高，才考慮用藥；研究則發現，e抗原陽性者確有96%的病毒量都高於10萬個 ╱每毫升血液，但e抗原陰性者也有近三分之一的病毒量在危險線之上。
陳建仁認為，這顯示在現有的e抗原、肝功能指數、肝硬化等指標外，B肝帶原者宜定期接受病毒量檢測；但因檢測的每次費用較高，若每三個月測一次，花費不小，所以帶原者不妨每年測一次。
台大醫院胃腸肝膽科醫師陳培哲指出，降低B肝病毒量，可減少罹癌風險，醫界早已知道，只是國內尚無檢測試劑，目前只能作研究，無法常規應用在臨床治療；未來若試劑許可上市，的確可鼓勵帶原者監測病毒量。
不過，他強調，是否每個帶原者都須檢測病毒量？恐還待商榷；像30歲以下的年輕帶原者，其病毒量與肝癌的關係，就還待研究；所以最好視患者不同的情況，由醫師作專業判斷較妥。
由於這是全球針對B肝病毒量與肝癌關係最大型、追蹤最久的研究，其成果相當受矚目，據瞭解，包括亞洲、歐美的學界都在討論修改B肝治療的指引。
記者薛桂文╱報導【2006-01-06/民生報/A15版/醫藥新聞】
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【愛肝加油站】ｅ抗原陰性 仍應服藥治療
文／許金川
Ｑ：我有Ｂ型肝炎，但ｅ抗原陰性，GPT40至100起伏不定，超音波看起來肝臟表面狀況也粗粗的，這種情形大約持續了一年多。最近作了Ｂ肝病毒量檢測，才發現Ｂ肝病毒量很高，醫師建議我用口服抗病毒藥物治療，但是我聽說ｅ抗原陰性的人治療效果比較差，而且好像沒辦法停藥，此外，我也擔心如果之後對藥物發生抗藥性，該怎麼辦？
Ａ：所謂ｅ抗原是指Ｂ型肝炎病毒在體內進行複製、繁殖時，所分泌出來的一種蛋白質。ｅ抗原陽性（有ｅ抗原）表示Ｂ肝病毒量多，繁殖力強，傳染力也較強；ｅ抗原陰性，通常表示血中Ｂ肝病毒量較低，傳染力也相對較低，但約有1/3例外，雖然ｅ抗原陰性，但Ｂ肝病毒量卻很高，這有可能是Ｂ肝病毒為了躲避人體免疫系統的偵測、攻擊，所以自行突變，失去製造ｅ抗原的能力。
ｅ抗原陰性的患者接受治療時，效果不比ｅ抗原陽性的患者差，但由於不如ｅ抗原陽性的患者有ｅ抗原陰轉及出現ｅ抗體的停藥參考點，因此使用口服抗病毒時常面臨兩個問題，一是通常要長期抗戰，用藥療程較長，產生抗藥性的機率也隨之增加；其二，即使停藥後，Ｂ肝病毒再復發的機率比ｅ抗原陽性者高。
但如果放著ＧＯＴ、ＧＰＴ長期高低起伏，讓肝臟因為Ｂ型肝炎病毒持續發炎，肝臟纖維化則會持續惡化，久而久之肝硬化就容易找上門，發生肝癌的機率也會增加。
因此，利用抗病毒藥物抑制病毒繁殖，以控制病程的進展是一個重要關鍵。
此外，目前對於ｅ抗原陰性的帶原者口服藥物何時該停藥，醫界有其共識。原則上，是有３次以上測不到Ｂ肝病毒（檢測當中間隔６個月），可以考慮停藥，一般都會建議病人接受３年以上的治療再停藥，以降低停藥後的復發比率。除非是肝硬化患者或肝臟出現功能衰退時，才可能需要長期用藥。
隨著醫療研究發展，Ｂ肝口服抗病毒藥物的抗藥性也越來越低，況且，也不是每個人都會出現抗藥性，即使真的不幸碰上了，治療上，也有其因應之道，應積極接受治療。
（作者為台大醫學院內科教授、財團法人肝病防治學術基金會執行長）
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