秤子維的秘密花園

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植入幹細胞 種出肝臟的春天

撰稿／林姿伶（好心肝門診中心健康檢查中心主任、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師）

換肝是治療肝病的最後一個手段，但肝臟捐贈來源的短缺一直令人頭痛，是否可以藉由移植幹細胞獲得一顆好心肝？現在，又有科學家發表了新研究。

肝衰竭一直以來是致命的疾病，在肝移植手術發明前的死亡率高達50％。當存活的肝細胞不足以支撐人體的需要，諸多併發症以及死亡就會發生，比如說：黃疸、腹水、出血、低血糖、代謝性酸中毒、感染、肝腦病變、腦水腫，以及多重器官衰竭等。

肝臟是人體很重要的化工廠，當肝臟衰竭的時候代謝、凝血以及解毒的功能就會出現極大的問題。雖然肝細胞本身就擁有再生能力，但並不是每次都「來得及」，尤其是猛爆性的肝衰竭。為了避免病人的死亡，肝移植常是最終的辦法。但是，肝臟捐贈者的來源、肝臟捐贈者本身的損傷、移植手術的風險，以及術後免疫抑制的問題都是要令人頭痛的。

因為器官來源的缺少，各組科學家們從不同面向嘗試解決這些問題，而以近年來熱門的再生醫學、幹細胞移植項目來說，也有不同的問題需要解決。不過萬流歸宗，最重要的難題就是：如何讓幹細胞分化成一顆足以供應人體需要的完整肝臟......最好還不會被排斥。

人類誘導多能幹細胞(iPSCs，human induced pluripotent stem cells)提供了分化成肝細胞的可能，但是儘管在體外的培養有所突破，在體內的分化以及應用卻一直沒有好消息。其中一個困難點就在於：移植入肝臟的「人體誘導多能幹細胞」無法存活。

 

利用分化中期幹細胞分化成肝細胞

有鑑於此，Gladstone研究所與加州大學舊金山分校(UCSF)的科學家們嚐試了一個新的辦法－他們不使用「多能幹細胞」，而使用一種「分化中期」的幹細胞(iMPC，induced multipotent progenitor cell)。藉此仍能分化出成熟的肝臟細胞，而且有提高存活率的機會。

為了達到這個目的，研究團隊先研發出一種混合了「重編成基因」與「相關化學成分」的雞尾酒，來使得人類的皮膚細胞(纖維母細胞，fibroblast)能轉化成內胚層細胞而不是最原始的幹細胞。接著，將這些「人類內胚層細胞」植入衰竭的老鼠肝臟裡，進而觀察這些老鼠肝臟相關的蛋白質以及基因表現長達9個月的時間，以評估肝細胞的生長情形。

老鼠實驗露曙光

兩個月後，這些老鼠身上「人類肝臟相關蛋白質」的濃度有著驚人的上升，這表示移植進去的「人類內胚層細胞」已經轉變成具有功能的、成熟的肝細胞。甚至到9個月後，這些細胞的成長也沒有減緩的趨勢。這表示科學家們已經找到了肝組織再生的關鍵，並且為肝衰竭的醫療指出了一條道路：也許將來並不需要「器官」的移植，而只要種入能長出肝細胞的「種子」，從而讓它們自由地蓬勃發展！

而對於是否形成「腫瘤」的疑慮，研究團隊的觀察結果是「不會」。這也許是因為植入的細胞並無法「返回」「全能幹細胞」的階段，進而無法成為「腫瘤」。

從老鼠實驗到人體實驗還有很長的路要走，不過如果幹細胞移植技術真能成為一種替代的療法，無疑是為肝衰竭的病人帶來生命的曙光。

這個傑出的成就登在2014年2月23日的「自然」(Nature)期刊中，題目為Mouse liver repopulation with hepatocytes generated from human fibroblasts。