秤子維的秘密花園

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肝炎聖戰新篇章 —迎向「C肝清零、B肝凋零、肝病歸零」的未來

諮詢╱楊培銘（本會總執行長、臺大醫學院名譽教授）

撰稿╱黃靜宜

在全球與新冠肺炎對抗近3年的此刻，回顧台灣對抗「國病」的歷程，有許多相似處，十分具有「既視感」。不管是肝炎或新冠肺炎，全球都有許多人喪生，付出了極大的代價，但我們終究靠著醫學先進的努力，一一解開病毒謎團，研發出疫苗，製造出藥物，配合公共衛生手段，一步步將疾病對人類的威脅降低，甚至能夠取得優勢！


在肝炎聖戰的「上半場」，也就是1960、70年代前後，主要的進展是B、C肝病毒的發現、B肝疫苗的研發及接種，其中尤以B肝疫苗阻斷了B肝病毒世代相傳最為重要；而台灣身為B肝病毒的「重災區」，能夠率全球之先做到全面對新生兒施打疫苗，是台灣肝病醫學前輩們的先見之明，以及主導政策的政府官員們克服了諸多困難，從而挽救了無數民眾、家庭免於世代受肝病之苦。

雖然下一代逐漸遠離B肝病毒的願景可期，但200多萬名已感染B肝病毒的民眾，以及40到60萬名Ｃ肝病毒感染者，卻仍處在慢性肝炎、肝硬化、肝癌三部曲的陰影下。

肝炎聖戰仍在擂鼓鳴金持續中

「下半場」的主要進展，在B型肝炎方面，B肝的藥物不斷推陳出新，醫界終於有武器可以好好壓制B肝病毒，加上對於B肝病毒的特性也研究地更為透徹，治療得以愈發完善。當然，政府及民間團體不斷推廣正確的肝病防治觀念，疾呼肝臟是沈默的，保肝的第一步是抽血了解自己有沒有B、C肝，並定期追蹤、及早治療，也才讓民眾對肝病的認知愈來愈清楚。

B 肝 篇

早年醫師面對嚴重肝炎、肝硬化或肝癌末期的病人，除了給予症狀緩解，幾乎沒辦法替病人做什麼治療，午夜夢迴之際，沈重的無力感繚繞心中揮之不去。

直到1990年代有了干擾素，開始用於治療B肝及C肝病毒引起的慢性肝炎，但它的副作用很大，如發燒、畏寒、肌肉痠痛、頭痛、憂鬱等，能夠堅持到最後完成療程的病人有限，更多人因為副作用而中斷或根本不敢接受治療。

B肝藥物一棒接一棒

1999年春天，首度有口服的抗B肝病毒藥物干安能（Zeffix）引進台灣，醫界大為振奮，就像春天捎來喜訊的燕子般，總算有更簡便、副作用更少的藥物可以對付B肝，面對慢性B型肝炎患者，醫師不再束手無策。
不過，不久後即發現，干安能很容易有抗藥性，導致B肝病毒復發。所幸藥物的研發一波接一波，後來又有干適能（Hepsera）、貝樂克（Baraclude）、喜必福（Sebivo）、惠立妥（Viread）等抗B肝病毒藥物陸續推出。慢慢地，干安能退出第一線藥物之列。

現在最常用的第一線抗B肝病毒藥物是貝樂克、惠立妥及2017年上市的韋立得（Vemlidy，第二代惠立妥）。這些藥物只需口服，一天一顆，副作用甚少，可以壓制病毒到測不出來的程度，且抗藥性出現機率低，為Ｂ肝治療帶來革命性的變革。

學者研究影響B肝治療指引
健保給付B、C肝藥物

有了藥物，適用對象及治療時機、療程多久等，這些B肝治療指引的制訂也關係到如何讓病人有最佳的療效，這段期間包括臺大、北榮、長庚、成大和其他醫療機構的肝炎專家們，投入了大量的時間精力進行藥物的臨床試驗及相關研究，時有重要的發現，甚至引領國際治療指引，發揮了極大的影響力。

例如，任職長庚醫院的廖運範院士研究發現，病人的ALT肝發炎指數與治療效果有關，統計顯示，當病人治療前的ALT值小於正常值2倍時，第一年的e抗原轉換率只有5%，但如果治療前的ALT值比正常值高2倍到5倍，是26%；超過正常值5倍以上，第一年e抗原轉換率可達64%。此一研究發表於國際知名期刊《Hepatology》，引起國際注意成為論文引用經典，健保後來給付Ｂ肝藥物也以此作為給付標準。

此外，2003年10月1日起，全民健保推出慢性B型及C型肝炎治療試辦計畫，開啟慢性病毒性肝炎特異性治療之新紀元，也是肝病防治史上的重要關鍵時刻，因為健保給付提高了病人治療的意願與動機，許多人開始知道，儘管毫無不適症狀，只要有B、C肝就要定期追蹤，依照醫師建議及時合宜地使用藥物，進而可減低肝硬化、肝癌的威脅。

醫界研究早已證實，慢性B型肝炎患者口服抗病毒藥物，可減少3倍的肝癌發生風險；而B肝肝硬化病人使用口服抗病毒藥物治療4至5年，罹患肝癌的機率可減少6成。

 
圖說：陸續上市的B肝口服藥物，讓B肝終於有藥物可以治療。

健保給付條件逐步放寬
受惠病人愈來愈多

不過，健保受限於經費，一開始對於Ｂ肝藥物給付的條件限制較嚴格，超過一定的年限就不再給付，使得許多因為經濟因素無法自費服藥的慢性B肝病人，仍處於肝硬化、肝癌的風險下。所以，醫界對此等不合理之限制一直大聲疾呼，很高興的是在這十幾年中，給付條件已大幅放寬，將更多人納入藥物治療的保護傘下。

這些B肝藥物帶來最大的改變就是得以阻斷慢性肝炎、肝硬化、肝炎三部曲，這20多年來，慢性肝病及肝硬化從國人十大死因第六位降至第十位，就是最好的明證。肝癌雖然下降的還不夠明顯，但也讓出蟬聯已久的十大癌症死因第一名寶座，落居第二。

目前，醫界還在努力的是將B肝用藥的時機與停藥的條件研究得更為透徹，並爭取健保繼續放寬，讓需要用藥的人都能適時用藥，且不用冒險停藥，避免肝炎的摧殘。

此外，由於現有抗B肝病毒藥物只能讓病人血液中檢測不到B肝病毒，病人肝臟細胞裡面還會躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA），一旦停藥後，病毒有很大的機會又會開始複製，針對這個Ｂ肝最難解的習題，也有一些專家仍鍥而不捨地努力研究治癒Ｂ肝的可能，持續進行一些新藥的實驗，期待不久的未來就能有好消息！

 

防下一代感染共有3道防護
讓Ｂ肝逐步凋零

為了預防下一代感染B肝，台灣原本已有2道保護措施，一是針對新生兒全面施打B型肝炎疫苗，二是針對高傳染性（血中e抗原陽性）B肝帶原孕婦之新生兒，除疫苗外還需注射B肝免疫球蛋白。第3道是健保署自2018年2月1日起，針對病毒量超過一定標準的高傳染性B肝帶原孕婦，若其血中B肝病毒量大於每c.c.血中100萬國際單位，自其懷孕第28週起至產後4週止給付抗病毒藥物，如此可將B肝傳給新生兒的風險降到最低。這3項措施讓整個B肝防護網更完整，未來B肝新感染者有望歸零，下一代可望不再受B肝病毒戕害；而既有的Ｂ肝帶原者也因為有了妥善的治療，讓體內的Ｂ肝病毒「凋零」，不再繼續作怪！

 

C 肝 篇

至於我們與Ｃ型肝炎交手的歷史，歷經30多年的奮戰，可以說已經走到了最終章。

30年前 C肝病毒現形

1989年，英國學者霍頓（Michael Houghton）的研究團隊在美國學者阿特爾（Harvey J. Alter）的研究基礎上，找到了Ｃ肝病毒，美國學者萊斯（Charles M. Rice）則是透過基因工程及黑猩猩研究證實，單是感染C型肝炎病毒就會引起肝炎；他們3位因接力發現Ｃ肝病毒，因此獲得2020年諾貝爾生醫獎。

3位學者在1980、90年代的重要發現，影響深遠，包括促成C肝病毒血液篩檢試劑的研發、阻斷輸血傳播C肝病毒的途徑，也促使C肝治療藥物得以快速發展，拯救全球數以千萬計的生命。

國外學者率先揭開C肝病毒面紗，但台灣的研究也快速跟上國際腳步。當霍頓在1989年選殖出C肝病毒基因且發展出檢驗方法後，臺大醫學院陳定信教授立刻將台灣收集到的300多個血液檢體送到美國，用第一代C肝抗體檢測試劑檢驗，釐清國人是否有C肝感染。

根據篩檢結果，陳定信教授提出台灣第一篇C肝流行病學的報告，證實台灣輸血後非A非B型肝炎中，近9成都是C肝；而需要輸血維生的血友病患，更高達9成有C肝，靜脈藥癮者也是高盛行族群，顯見C肝的危險因子各國都類似。另也發現台灣B肝病人中有10%合併有C肝。

干擾素合併雷巴威林
成為Ｃ肝標準療法20多年

這些研究證實，Ｃ肝是導致國人肝病的第二號殺手。台灣成人C型肝炎盛行率約2%至4%，換算約有40∼60萬人感染。

C肝成為熱門研究議題，1990年左右，臺大陳定信教授指導高嘉宏醫師進行C肝相關研究，包括C肝病毒自然病程、C肝病毒基因型、傳染途徑分析等，對於這個病毒有更深入的了解，有若干研究甚至領先全球。

此外，陳定信教授主持的干擾素臨床試驗發現，只使用干擾素的C肝病人，治癒率約6%，加上雷巴威林合併治療後，治癒率增至42%，有效率躍進7倍之多！研究結果發表於1996年的胃腸學雜誌《Gastroenterology》。此後，這個「慢性C型肝炎合併療法」成為國際上C肝的標準治療。

2000年後，原本2天就要打一次的傳統型干擾素，也改良為一週只要打一次的長效型干擾素，讓C肝病人用藥更方便。此外，2003年10月1日起，全民健保推出慢性B型及C型肝炎治療試辦計畫，讓更多Ｃ肝感染者有機會接受治療。

長效型干擾素加雷巴威林成為C肝的標準治療方式，雖然療效不錯，但是打針還是不方便，且會產生發燒、貧血、類重感冒、憂鬱症等副作用，治療期間長達6個月至1年，有些病人治療到一半即放棄，無法持續接受整個療程。醫界仍期待有更好的治療方式，因此各界紛紛投入C肝口服藥物的研究。

 

Ｃ肝全口服藥物
數百萬天價爭議中問世

當時各家藥廠持續積極開發Ｃ肝口服新藥，主要有「蛋白酶抑制劑」和「非蛋白酶抑制劑」兩大類，第一代口服新藥（Boceprevir、Telaprevir）問世的階段，病人仍須根據C肝病毒基因型選擇用藥，且多半仍須搭配干擾素及雷巴威林。

2014年，第二代的夏奉寧（Harvoni，Sofosbuvir與Ledipasvir的複合劑）在美國核准上市，1天服用1顆，不需搭配注射干擾素，12週的療程就可將90%以上病人血液中的C肝病毒清除乾淨，幾乎對所有基因型（第二型除外）的Ｃ肝病毒都有效，堪稱是Ｃ肝防治史上的重大里程碑；不過，這個藥當時的訂價也是前所未見。1顆藥要價美金1000元，1個療程下來約需台幣300萬元，如此「離譜」的價格在全球都引發驚嘆及爭議。影響所及，一些民眾為了「自救」，透過管道購買較便宜的印度或孟加拉生產的學名藥，也在此一階段衍生一些亂象。

2017年首度納入健保給付
條件逐步放寬

由於Ｃ肝全口服新藥DAA（Direct-Acting Antiviral）的療效確實相當好，治癒率高達95%以上，幾乎沒什麼副作用，各界期盼納入健保的呼聲四起。終於從2017年1月24日起，首度有Ｃ肝全口服新藥納入給付，但由於藥物即使降價仍非常昂貴（每人的療程約台幣25萬元左右），在健保經費（國發會所撥之特別經費）有限下，一開始給付之名額以8000人為限，且僅針對治療基因型第一型之坦克干／速威干（Daklinza/Sunvepra）及維建樂／易奇瑞（Viekirax/Exviera）兩種藥品納入健保給付。

另設下條件：治療前C肝抗體（Anti-HCV）陽性超過6個月、C肝病毒核糖核酸（HCV RNA）陽性、曾接受干擾素合併雷巴威林治療失敗者且肝纖維化程度大於等於F3者。

這幾年間，健保署努力與藥廠議價，加上不只一家藥廠推出新藥，彼此競爭下，迫使藥廠陸續降價。

由於治療效益明顯，為鼓勵所有C肝病人踴躍接受治療，衛福部又於2019年元月起宣布C肝口服新藥給付條件不再設限，換言之，病人只要確認感染慢性C肝，不論有無肝纖維化，均可成為給藥對象。2019年6月1日起更將C肝抗體陽性需超過6個月之限制去除，變成「即篩即治」。

緊接著，2020年又有更新的全基因型藥物納入健保，12歲以上各種病情及各種基因型的C肝患者，只要血中測到C肝病毒，皆可接受C肝全口服新藥之治療。藥物的使用日趨簡化，療程也可縮短至8週。

世界衛生組織因而提出「2030年消滅肝炎」之願景，台灣國家C型肝炎旗艦計畫辦公室更喊出要在2025年提前達標。

回顧起來，從學者發現C肝病毒到現在，約莫30年；30年前C肝病毒根本還「妾身未明」，只能稱之為非A非B型肝炎病毒，現在不僅被醫學界「摸透透」，也研發出了能夠根除的「解藥」，讓消滅C肝病毒成為可能。在人類醫學史上，「一種慢性病毒感染能夠被治癒，C肝是第一個。」

Ｃ肝有機會迎來「清零」的一天，我們何其有幸可以見證此一歷史。

肝 癌 篇

40年前，一般人常以為是吃了什麼食物或熬夜喝酒才會得肝癌，不清楚引起肝癌的頭號嫌疑犯其實是Ｂ肝及Ｃ肝病毒。因為對肝癌成因不夠了解，加上肝臟生病了也很少會痛，造就早年肝癌病人一發現，往往腫瘤已經很大了，外科醫師即使想要幫忙，但打開病人的肚子發現癌細胞到處都是，就只能再關上，遺憾地離開手術房。

腹部超音波
扭轉肝癌總是發現太晚的悲劇

現在這樣的現象雖然還是有，但已經減少許多了，其中扭轉局面的關鍵之一就是超音波的運用。

超音波約在1970年代出現，而本會董事長、臺大內科許金川教授最早將之運用於掃描肝臟，終於讓肝癌，尤其是小型肝癌無所遁形。

最早發明的臨床診斷用超音波，探頭要浸在水裡，而且要用機械馬達移動探頭才能掃描，十分笨重又不方便，後來1969年ALOKA公司發展出乾式超音波探頭，1976年臺大醫院婦產科陳皙堯教授引進，成為國內第一台超音波掃描儀。當時許金川教授還是年輕的住院醫師，對超音波很有興趣，但只有婦產科有一台，所以只好晚上帶病人去借儀器，並參考國外文獻自己摸索。

 
圖說：利用腹部超音波診斷肝癌，許金川教授（中）是領航者。（今周刊攝影）

許金川教授 小型肝癌診斷始祖

後來陳定信教授知道許醫師對超音波很有興趣，邀請他加入腸胃科專門做超音波，即使當時科內沒有正式職缺，許醫師只能以兼任主治醫師的身分，領每月兩千元的薪水，但為了能做超音波，他樂在其中，還自掏腰包「倒貼」聘請助理。當時全臺大醫院其他醫師也都「聞風而至」，跑來找他做超音波，讓他累積了深厚的「功力」，成為腹部超音波的第一把交椅。

不過，當時的超音波不僅笨重，解析度也很差，要看懂螢幕上那些黑白影像所代表的器官其實很吃力。後來1980年國外有了第二代的即時顯像超音波，解析度更好也更容易操作，許醫師立即建議院方購買，但卻遲遲等不到，一度只好先向廠商借儀器來使用。1982年，院方總算購入一台一百多萬元的即時顯像超音波，可快速診斷肝癌、解像力高，連一公分肝癌也能偵測得到，從此讓肝癌的診斷邁入新階段。

1982年，許金川教授在美國醫用超音波醫學會年會中，發表了台灣首篇以即時性超音波掃描儀診斷小型肝癌之研究，引起國際重視，也開啟了利用超音波檢查對慢性肝病患者定期篩檢之時代。後來，許教授又發表第二篇論文，他以超音波計算出小型肝癌體積倍增所需要的時間，估算出小型肝癌體積變成2倍平均約需4∼5個月，這也成為目前建議慢性B、C肝病人有肝硬化者每3∼6個月、無肝硬化者每6∼12個月接受一次超音波檢查的由來，影響非常深遠。

肝癌早期發現治療效果佳

超音波用於診斷肝癌，有利於早期發現；愈早期發現肝癌、愈有機會手術切除或電燒處理，這兩種都屬於根除性治療，換肝也是可能的治療方式之一。若是中、晚期的肝癌病人，能夠手術切除或電燒的機會不多，以肝動脈栓塞、放射治療、標靶藥物及免疫療法等為主。

早年肝癌一發現多是中晚期，且高達8成合併肝硬化，即使能開刀，預後也比較不好；現在早期肝癌的比率已有增加，愈早發現，能選擇的治療方式愈多，效果也愈好。

根據衛福部2019年癌症登記報告，該年新發生的肝癌病例數為8521人，第一期3401人，第二期有1957人，第三期有1984人，第四期有1031人，其他不詳。第一期肝癌僅佔了近4成。若依照肝癌BCLC分期（巴塞隆納臨床肝癌分期），8521人中，0期有849人，A期有2865人，B期有1847人，C期有2044人，D期有657人，其餘不詳。其中0期加A期（屬於早期肝癌）共3714人，也是僅佔4成左右。這個數據仍落在日本之後，因此，我們需要更加努力宣導，讓有慢性肝炎之國人積極就醫，接受定期超音波檢查併血清甲型胎兒蛋白檢驗，才能讓早期肝癌之占率再提升。

 

肝癌逐步走出國病的烙印
嚴防脂肪肝成新威脅

2019年8月22日頂尖雜誌《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》就曾刊登文章指出，台灣和日本是肝癌病人存活最長的國家，與國家實施嚴密篩檢、肝癌能早期發現有關。

不能不提的是，即使是晚期肝癌，近年的治療也有大幅翻轉，不僅有數種標靶藥物，還有免疫療法，兩者並用讓過去幾乎等於絕症的晚期肝癌局面改觀，病人存活年限不斷延長，甚至有了治癒的可能！儘管有效的比率仍有限，不是每個病人都能有很好的效果，但與40年前肝癌病人只能束手待斃的命運相比，已然是「奇蹟」！

整體而言，早期發現的肝癌愈來愈多，加上晚期肝癌的治療效果愈來愈好，等於肝癌病人的存活情形漸入佳境；在各界努力下，肝癌終於逐步擺脫國病的烙印！

然而，當病毒性肝病逐漸獲得控制之後，與肥胖、糖尿病及高血脂有關的非酒精性（近稱新陳代謝相關）脂肪肝病，卻在悄悄攀升中，脂肪肝也可能導致肝發炎並形成肝纖維化，進而演變成肝硬化及肝癌，因而將成為下一波肝病防治新挑戰；而有沒有脂肪肝，也需要靠超音波診斷。
所以，除了B、C肝帶原民眾應每半年做一次腹部超音波檢查外，年滿40歲的民眾，不管有沒有B、C肝帶原，也應該每年做一次腹部超音波檢查。「一年一超」、「全民超起來」，才能遠離肝病威脅！

 
圖說：C肝全口服藥物是劃時代的發明，讓治癒C肝成為可能。