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專訪前疾管局局長蘇益仁 談全球第一款肝癌防治藥物研究現況
 

生醫編輯 江盛之   2017-05-31

台灣地區的 B 型肝炎帶原者至少有 300 萬人以上,而且據統計,肝癌患者中八成以上曾感染B型肝炎。肝癌如此令人恐懼,不幸的是,它的成因基本上也沿襲了它複雜、難以捉摸的特性。B 型肝炎可謂引發肝癌的前導炸彈,而且肝癌一旦發現大多已是末期,更加重了治療的不易。

 

B 型肝炎究竟如何惡化為癌症?為了解開這個世紀謎團,歷經三十年上下求索,抗 SARS 英雄、前疾管局局長蘇益仁,在 Pre-S 基因當中找到謎底,並正開發預防肝癌的新藥。

三十年磨一劍

其實三十年前蘇益仁就曾從B肝病患的肝組織切片檢體裡發現有一坨一坨的毛玻璃肝細胞,疑似為癌細胞前期增生的現象。但這項肝臟研究後來因故中斷,蘇益仁轉而研究淋巴瘤,後來更成為國際級EB病毒與T細胞淋巴瘤權威。世衛組織 (WHO) 的國際淋巴癌研究小組,更邀請他成為二十五位專家委員之一。

不過,蘇益仁仍不忘情三十年前中斷的肝臟研究所見,他回頭耙梳相關研究進展,發現從1986年直到現在,相關研究竟原地踏步。因此他選擇繼續解密 B 肝轉化為癌症的謎團,亦即當初的毛玻璃肝細胞。

Pre-S 是B肝轉化為肝癌的謎底

蘇益仁在2000年 提出「pre-S突變是肝癌前驅細胞」的見解,他也是全球第一位提出此看法的學者。他從研究中發現,過去認為B肝患者一旦e抗原呈陰性反應,e抗體轉陽性,B肝就已痊癒了;但事實上其中仍有相當高的比例會演變成肝癌。蘇益仁發現:「這些病患普遍帶有pre-S基因突變及肝內出現毛玻璃肝細胞,而且施用抗病毒藥物治療無效,都是肝癌發生的高危險群。」

因此 B 肝導致肝癌的答案,就是B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列「表面抗原突變株」(pre-S mutant)。Pre-S 是肝癌危險前驅因子,當Pre-S 出現突變,就會積累在負責細胞內物質運輸的內質網,引起細胞壓力而出現毛玻璃肝細胞。這個突變蛋白是把免疫的部位刪除掉,能夠逃避免疫攻擊,還有增長的優勢,非常符合癌細胞的病理學變化。

蘇益仁的研究也吸引許多年輕後進的加入,例如獲得「台灣傑出女科學家新秀獎」的清華大學生命科學院分子與細胞生物研究所副教授王慧菁。她近三年來也證明了大表面抗原蛋白(包括Pre-S 突變)可以引發肝細胞的染色體不穩定,是肝癌的成因。但是當他發表相關研究時,國內許多肝病權威卻不相信 pre-S 的表面抗原會是致癌蛋白。甚至該項研究連續幾年都申請不到研究經費。

研發pre-S基因突變檢測晶片

不過這項研究也引起國際醫學界的重視,諸如美、日、韓等國的醫學界也都證成蘇益仁的發現。也就是如果血清內出現pre-S突變株,那麼三~五年內罹患肝癌的比例高達58%。肝癌病人血清當中帶有突變基因的比率大概是 65%,小孩肝癌大約95%。如果40歲以前不帶有基因突變罹患肝癌比率僅約3%,若50歲以上不帶有基因突變但罹患肝癌比例約10%。亦即B肝帶原者罹患肝癌機率,最高可達常人的一五○倍,倘若B肝帶原者擁有pre-S突變,罹患肝癌的機率,將大增至二五○倍。

現今,蘇益仁已和成功大學醫學檢驗生物技術學系教授黃溫雅合作,開發出pre-S檢測晶片,並技轉給普生。透過檢測晶片,只需約一西西的血液,就可以測得 B肝帶原者是否帶有pre-S突變。

不過現今由於普遍用抗病毒藥物治療 B 型肝炎,因此病毒的DNA量都降低到很少。為了避免偵測失誤,因此也開發出另一款技轉給普生的酵素免疫分析 (ELISA) 可以用來偵測血清當中的表面抗原,也可以偵測表面抗原量的多寡。

新藥研發現況

此刻,蘇益仁正著手從事pre-S基因突變相關的三款新藥開發,目前正在與中國醫藥大學、彰基、奇美醫院、成大計畫聯合進行臨床試驗。其中一款新藥利用天然材質,將白藜蘆醇和薊草(silymarin)混合,目前已經完成動物實驗。實驗結果顯示,在動物模式中可以抑制癌細胞高達九○%。此外,脂質化(liposomal)薑黃素的功效也很顯著,皆將以臨床試驗來證實功效。

白藜蘆醇是葡萄表皮及紅酒中的一種中的一種多酚類化合物,可啟動長壽基因 Sir2,亦有抑制癌細胞的功能。而薊草是長久以來著名的治療肝病藥物。由於是天然材質,因此預計將直接進入第二期的臨床試驗,若開發成功,將是全球第一款預防肝癌的藥物。

除上述兩款天然食材之外,蘇益仁的團隊目前也正在與友聯合作一款以薑黃素合成的新藥 ASC4進行新藥開發。
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一個發現,窮追30年 蘇益仁解開肝臟世紀之謎

關鍵人物》研發檢測晶片 一滴血找出肝癌高危險群

撰文 / 燕珍宜  出處 / 今周刊   1014期  2017-05-26

究竟哪些B肝帶原者會惡化為肝癌?歷經三十年鍥而不捨地追蹤, 抗SARS英雄、疾管局前局長蘇益仁,終於破解這謎團, 答案就在pre-S基因裡,並開發出全球第一款預防肝癌的新藥。

 
一個發現,窮追30年 蘇益仁解開肝臟世紀之謎

還記得嗎?藝人安鈞璨僅三十一歲的年輕生命因肝癌驟然過世,引起各界遺憾不捨,但更令人震驚的是,他從發現肝癌復發到驟逝的過程,只有短短兩星期。

這是肝癌令人害怕的地方,一旦發現大多為末期,因此加重治療的困難度。其中,B型肝炎更是肝癌的頭號殺手,台灣B型肝炎帶原者高達三百萬人,成為肝癌的不定時炸彈。

B型肝炎病毒究竟如何轉化為癌症?如何破壞肝正常細胞?如何促進肝細胞不正常增生?簡言之,究竟哪些B肝帶原者會惡化為肝癌?這個問題一直是醫學世紀之謎,國內外無數專家學者投入畢生精力,卻一直遲遲無人能解答。

重大突破!
B肝表面抗原突變 容易致癌

直至有一個人,歷經三十年鍥而不捨地追蹤,終於破解這個困擾醫界長久的謎團,拼湊出B型肝炎導致肝癌的完整圖像。這項大突破的核心人物,就是抗SARS(嚴重急性呼吸道症候群)英雄、疾管局(已改制疾管署)前局長,現為國衛院特聘研究員與南台科技大學講座教授蘇益仁。

他發現,B肝導致肝癌的世紀之謎,答案就在B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列── 表面抗原突變株(pre-S mutant)。Pre-S作為危險前驅因子,一旦出現突變缺損,會累積在負責細胞內物質運輸的內質網,引起細胞壓力,並呈現毛玻璃肝細胞。

最近韓國的研究顯示,B肝帶原者罹患肝癌的機率,比一般沒帶原者增加六成,肝硬化的風險則增加三倍。反之,若未帶有此基因突變者,罹患肝癌的風險則僅有五%至一○%,台大高嘉宏教授及高雄長庚陳建宏醫師的研究,也都證明這個發現。

B肝致癌的隱形凶手終於現形,成為肝癌防治上的大突破!

如今,蘇益仁和成功大學醫學檢驗生物技術學系教授黃溫雅合作,已經順利開發出pre-S檢測晶片,並技轉給普生成功上市。透過檢測晶片,只需不到一西西的血液,就可以得知B肝帶原者是否帶有pre-S突變。一旦驗出pre-S,蘇益仁建議患者應該提高回診頻率,並在醫師評估下調整治療策略,減少肝硬化、肝癌風險。

從過去的研究顯示,B肝帶原者罹患肝癌機率,最高可達常人的一五○倍,倘若B肝帶原者擁有pre-S突變,罹患肝癌的機率,將大增至二五○倍。

更棘手的是,蘇益仁從最新研究中發現,過去認為B肝患者一旦e抗原呈陰性反應,e抗體轉陽性,B肝就已痊癒了;但事實上並非如此,其中仍有相當高的比例會演變成肝癌。

一度中斷!
轉研究淋巴瘤 成國際權威

而且,許多四十歲以上帶原者,使用抗病毒藥物治療卻無效,血中表面抗原持久不退,蘇益仁和成大附設醫院病理部臨床病理科主任蔡弘文的研究也發現:「這些病患也同樣帶有pre-S突變及肝內出現毛玻璃肝細胞,抗病毒藥物治療無效,並且是肝癌發生的高危險群。」此研究已刊登於今年《腫瘤標靶》期刊(Oncotarget),健保署正考慮將其列為治療準則。

「許多B、C型肝炎的患者認為沒有症狀,追蹤一、兩次後就不見了,但再次就醫時,可能已經發展成肝癌。」台大醫學院名譽教授、好心肝基金會總執行長楊培銘說明。由於目前台灣B型肝炎帶原者高達三百萬人,未接受醫院確診人數,估計應該更多,其中,不但許多未長期追蹤,若又帶有pre-S突變,儼然是罹癌高危險群。

場景回到三十年前,當時還在念博士班的蘇益仁,手上正好有一批B肝病患的肝組織切片檢體。從中他發現一個詭譎的現象,有一坨一坨、像毛毛蟲一樣群聚的毛玻璃肝細胞,疑似為癌細胞前期增生的現象。

 

這現象讓蘇益仁好奇不已,喜歡追根究柢的他如獲至寶。但是無奈此研究也引起某教授的興趣,蘇益仁的研究被迫中斷,自此改變論文方向,轉而研究淋巴瘤。

「上帝關了一扇窗,必定開啟另一道門」,沒想到原本的阻礙,反而促成蘇益仁在淋巴瘤領域發光發熱,成為國際級EB病毒與T細胞淋巴瘤權威,世界衛生組織的國際淋巴癌研究小組,更邀請他成為二十五位專家委員之一。此小組每年開會的報告,還被列為全球準則。

念念不忘!
再度檢視文獻仍未解 立志解密

雖然已經是國際淋巴瘤病理學大師級人物,蘇益仁卻依然對三十年前的「好奇」念念不忘。他再度檢視文獻,發現他在一九八六年所提出的問題,仍未獲得解答,當年的教授,僅是保守地將「毛毛蟲」增生現象予以描述,未有更進一步研究。

反而是蘇益仁,這位來自台南鄉下、僅有三十戶人家的貧窮小農村,父母沒念過書的研究者,追隨初衷,帶著對謎團未解的好奇心,在九八年重燃鬥志,決心揪出B肝背後的致癌元凶。
這條B肝解密的道路充滿坎坷,並未因為蘇益仁成為國際權威,而變得比較順遂。

二○○○年,蘇益仁成為全球第一位提出「pre-S突變是肝癌前驅細胞」的學者。但他在國內發表相關研究時,坐在台下的國內肝病權威大老,卻曾毫不客氣地回嗆:「我不相信你的研究!」
當時,沒有人相信被認為不具重要功能pre-S,表面抗原會是致癌蛋白。

顛覆傳統認知的研究得不到認同,讓蘇益仁申請國科會的經費,連續三年都被打回票。

即使研究經費拮据,不斷遭遇四周質疑與嘲諷的眼光,蘇益仁仍不放棄,他堅持到底的精神,也吸引年輕後輩加入一起奮戰。

甫獲得「台灣傑出女科學家獎」(由吳健雄學術基金會、中華民國婦女聯合會和台灣萊雅共同主辦)的清華大學生命科學院分子與細胞生物研究所副教授王慧菁,當年還是博士班學生時,就被他的堅持與魄力所感動,「追隨著一起投入國病肝癌的研究」。

「依他在淋巴瘤領域神一般的存在,實在無須卑屈地堅持做pre-S的研究。但話說回來,如果沒有他的擇善固執,就不會有今日這些成果。」王慧菁抱不平地說道。

蘇益仁的堅持,不僅吸引王慧菁的追隨,也引起國際醫學界注意,美、日、韓等學者專家紛紛接力投入pre-S的研究,結果也都支持蘇益仁的發現。後來,甚至連當年質疑他的大老也轉變態度,在肝病年會邀請蘇益仁演講關於pre-S的研究。

開發新藥!
已完成動物實驗 成效良好

蘇益仁的人生經歷與訓練,有別於傳統高高在上的醫科生,由於家境不好,他從小就嘗試過各種不同的生活。

蘇益仁曾當過記者,寫過三年社論,也因很早接觸社會各種現實,因此不畏權威、自由無框架的他,卻同時很務實地走出他的科學創新路。

肝癌高居癌症第二大死因,主因之一就是目前肝癌標靶藥物的療效仍不盡理想,只能延長存活期三個月。如果B肝帶原者能夠透過檢測,了解自身是否帶有pre-S突變基因,有利於後續追蹤治療。

​目前,蘇益仁正著手投入pre-S基因突變相關的三款新藥開發,其中,創先例地首度將白藜蘆醇和薊草(silymarin)合併,目前已經完成動物實驗。若開發成功,將是全球第一款預防肝癌的藥物!

實驗結果顯示,將白藜蘆醇與薊草合併,在動物模式中可以抑制癌細胞高達九○%。前者是存在於紅葡萄的外皮及紅酒中的一種多酚類化合物,除了能激發長壽基因Sir2,而被喻為「仙丹」,也有抑制癌細胞的功效;後者則是歷史悠久著名的治療肝病的藥物。

「二十年才磨一劍。」從青年到白髮,蘇益仁即使歷經噓聲打壓,仍誓言絕不放棄。「科學研究是一條孤獨的漫漫長路,只能默默地堅持下去,直到看見陽光。」幸好有他的堅持,才能為肝癌研究帶來曙光與希望。

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