B肝病毒能被趕盡殺絕嗎？－秤子維的秘密花園

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B肝病毒能被趕盡殺絕嗎？

繆曉輝醫生 2017-03-23

B肝病毒能被趕盡殺絕嗎？目前不能！想把它們趕盡殺絕嗎？想，那是未來。

B肝病毒在肝細胞內的循環圖

一個重要的事實有可能被忽略，即在慢性病中，真正能治癒的還就數病毒性肝炎，它叫「C型肝炎」。高血壓、糖尿病、冠心病、慢性支氣管炎、慢性腎小球腎炎、各種風濕病等慢性病，哪個能治好？現在的醫學水平，採用藥物或這樣那樣的新花招、新療法，主要目的是控制症狀、延緩發展和防治併發症。治慢性病，講的是規範，拼的是耐心；對治病的藥物，我們還要「憑良心」。

老繆醫生經常告誡使用著核苷類抗B肝病毒的患者朋友：5～8年之內別跟我提停藥，12.5年後我們再討論停藥問題。大家總是這樣質疑：病毒長期測不出來，為啥不讓停藥？回答是：因為病毒沒有被也無法被趕盡殺絕。這不是玩文字遊戲嘛！不是，咱看病治病得講理！且聽。

B肝病毒進入人體後，如果沒有被免疫系統識別並趕出體外，它們就直奔肝細胞而去，然後依附在肝細胞膜上（人的肝細胞膜上竟然有B肝病毒的受體，也是醉了）；然後脫掉外殼；然後它的核酸進入細胞漿；然後又直奔肝細胞核，並從核孔上「鑽進去」，病毒核酸一旦進了細胞核，就迅速按照自己的思路排兵布陣，不動聲色地藉助人肝細胞里的一些酶，在細胞核里修整；然後再次借用人的酶系統，把自己繞來繞去、繞來繞去，繞得像根麻花（有電鏡照片為證）；然後病毒的基因組形成了可以與人的基因組平起平坐的「微染色體」；然後就沒有然後了。

這個麻花樣的基因組在醫學上有一個很晦澀的名字，叫「閉合環狀超螺旋DNA」 (covalently closed circular DNA)，簡化起見，用英文字的首字母組合起來就叫「cccDNA」。

箭頭所指的就是肝細胞核里的那根「麻花」——cccDNA

讀者朋友，如果你對B肝知識有需求，不管你懂不懂英文，一定要記住「cccDNA」，就是它，長期駐紮在肝細胞核內，極為穩定，成為病毒的祖宗，當它要複製後代時，其出路與入路基本上是反過來的，但符合生物體複製的一般規律。它很聰明和狡猾，在形成新病毒顆粒的過程中，一直用人體物質做原料，甚至還要利用肝細胞的一些正常的酶系。只要外周血里的病毒量減少了，這個cccDNA就開啟製造病毒的過程。

你最關心的話題來了。咱不是有抗病毒的武器了嗎？不是有干擾素和核苷類藥物了嗎？沒錯，是有武器了，但非常遺憾，它們治癒B肝的百分率很低。干擾素通過調節免疫來實現抗病毒的目的，甚至不惜犧牲肝細胞，即肝細胞與病毒同歸於盡後才能清除病毒。在那些有嚴苛的適應症的人群（非母嬰垂直傳播、病程短、轉氨酶高於正常上限2~5倍、病毒量低於10的6次方），其一年有效加上一年不復發的機率不過20%。副作用還多得難以忍受。

接著重點說核苷類藥物，已上市的有：拉米夫定 (Lamivudine，干安能) 、阿德福韋 (Adefovir，干適能)、替比夫定 (Telbivudine，喜必福)、恩替卡韋 (Entecavir，貝樂克)、替諾福韋 (Tenofovir，惠立妥)。這五種藥物表現不一，從療效、副作用和耐藥率等綜合指標評判，全球各大指南，也包括2015年第三版中國《慢性B型肝炎防治指南》（筆者有幸成為前二版指南的四位執筆者之一），都推薦貝樂克和惠立妥為一線藥物。

貝樂克

惠立妥

註:

Vemlidy是最新的肝口服抗病毒藥物，今年可望在台灣上市。

Vemlidy（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）由 Gilead 所開發的 B 肝新藥，於 2016 年 11 月 10 日被美國 FDA 核准，而後在同年的 12 月 19 日亦被日本厚生勞動省所核准。

Vemlidy是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI），該藥是吉利德已上市藥物Viread（惠立妥，TDF）的升級版。在臨床試驗中，TAF已被證明在低於Viread十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒療效，同時具有更好的安全性，可改善腎功能和骨骼安全參數。

核苷類藥物的抗病毒機制基本相似。藥物進入肝細胞內之後，與B肝病毒複製過程中必須的一種酶——DNA聚合酶相結合，結合後這個酶就無法發揮應有的功能，這樣由cccDNA化身的、從細胞核里鑽出來的病毒RNA，一旦到了肝細胞漿內，就沒人理睬了，新病毒顆粒也就夭折了。只要核苷類藥物一直死纏著DNA多聚酶，只要病毒沒有發生耐藥，那麼cccDNA就沒轍，肝細胞漿內、肝組織內、血液里或其他組織里，就測不到病毒基因，患者的病情就長期穩定。

請注意，上面說的遏制病毒那個過程，是發生在肝細胞核外的，躲藏在核里的cccDNA卻「任你炮聲轟鳴，我自巍然不動」，現有抗病毒藥物，沒有一個能夠「鑽到」細胞核里去「剿匪」，真的很無奈！

讀前面的大塊文字，大家一定覺得很沮喪吧！現在再把大家引到本文的開頭第二段：要「憑良心」，人要知足，治病也要知足。在我們沒有核苷類抗病毒藥物的年代，患B肝的朋友及其家屬親人們，可謂惶恐萬分吧？那個「慢性B肝-肝硬化-肝癌」的所謂三部曲，可不就像孫悟空頭上的緊箍咒嗎？現在呢，有了這些武器，我們與B肝病毒鬥爭的格局已經發生了根本扭轉，人間悲劇的「三部曲」可以不繼續上演下去。簡單地說，只要長期抗病毒，只要病毒一直被壓趴著，就不會發展為肝硬化，也不會發生肝癌。

前面還留了個懸念，那個12.5年。有人在臨床觀察的基礎上，做了高深的數學題：如果使用干適能抗病毒持續有效，細胞核里的cccDNA由於長期得不到充足的補給，就會被耗光，耗竭的時間大約12.5年！運氣超好的少數人，如果有效地控制病毒複製，還會有機會消除B肝病毒表面抗原並產生B肝表面抗體，這就達到了臨床治癒的目的，患者可就是「解套」了，儘管機率很低。

醫學科學在發展，新藥不斷出現，包括直插細胞核、搗毀核內B肝病毒cccDNA的藥物也在研發之中，不久一定有這類治本的新藥上市。莫急啊莫急，B肝患者朋友們，活在當下，重在當下，長久抗病毒當為首要，未來，我們一定能趕盡殺絕B肝病毒，我是鬥士之一。