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關於B肝，你想知道的都在這裡了！（下）
作者丨安徽省亳州市人民醫院消化科 王胤 趙太雲 陸興俊 2017-11-13
來源丨醫學界消化肝病頻道
前面介紹了B肝的基本特徵，但通常我們說的B肝到底是什麼？哪種類型的B肝需要治療？B肝併發症有哪些？抗病毒藥物究竟吃多長時間？我們將對這些問題逐一進行剖析。
Vemlidy是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI），該藥是吉利德已上市藥物Viread（惠立妥，TDF）的升級版。在臨床試驗中，TAF已被證明在低於Viread十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒療效，同時具有更好的安全性，可改善腎功能和骨骼安全參數。
日常生活中通常所說的“慢性B肝”指什麼呢?
首先我們要把慢性B肝和慢性B肝病毒感染區別開，慢性B肝病毒感染是指血清學檢查B肝表面抗原陽性或既往有B肝病史，時間超過半年的病毒攜帶者。它包含了無任何症狀且肝功能正常的帶原者和慢性B型肝炎和B肝病毒引起的肝硬化及肝癌患者。因此慢性B肝屬於慢性B肝病毒感染。
歐洲肝病委員會2017年指南中指出，慢性B肝病毒感染分為五期：
HBeAg陽性慢性B肝病毒攜帶者即所謂的“大三陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性者，但1年內三次複查均顯示ALT和AST正常，肝組織學無明顯變化；
HBeAg陽性慢性B型肝炎：HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性者，HBV陽性，ALT持續或者反覆升高，或者肝組織檢查有肝炎病變；
HBeAg陰性慢性B肝攜帶者即所謂的“小三陽”：HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或者陰性、HBV檢測值低於最低檢測值，1年隨訪三次以上顯示肝功能正常；
HBeAg陰性慢性B型肝炎是指：HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或者陰性、HBV陽性，ALT持續或者反覆異常，肝臟組織學檢測有肝炎病變；
隱匿性慢性B肝病毒感染：血清中HBsAg陰性，但HBV DNA陽性，主要是由於B肝病毒變異引起。
治療B肝為什麼是一場持久戰？
首先，B肝病毒入侵肝細胞後會很快形成一種閉合的環狀ccc-DNA，這種基因一旦形成就像“紋身”一樣難以清除掉；
其次，B肝病毒很易發生變異，往往當機體剛開始識別時，病毒就已經發生變異；
再次，由於慢性B肝病毒絕大多數是自幼感染，已經很“和睦”的和機體相處，免疫系統難以識別。
因此，目前國內外尚無一種藥物能徹底殺死B肝病毒，只能最大限度的長期抑制B肝病毒，延緩和減少肝臟炎症、肝硬化、肝癌的發生，從而改善生活質量和存活時間。
歐洲肝病學會最新推薦表明治療有效的節點：
1.長期HBV-DNA在檢測水平以下；
2.HBeAg消失，伴有或不伴有抗-HBe血清學轉換；
3.谷丙轉氨酶(ALT)恢復正常水平；
4.HBsAg陰性或者抗-HBs血清學轉換是治療B肝結局的最佳指標。
治療慢性B肝病毒感染的適應症包括哪些呢？
指南指出，一般情況藥物干預慢性B肝病人通常要結合臨床症狀、家族史、肝功能及B肝五項、HBV-DNA定量及肝臟纖維化程度等綜合評估，而對急性及慢加急性肝衰竭、肝硬化代償期和失代償期患者，不論其B肝定量、肝功能為什麼水平都應行藥物干預。未發生肝硬化的患者，要綜合評估其年齡、性別、肝功能水平、病毒定量水平、是否合併其他因素如飲酒或合併愛滋病毒感染等。
歐洲肝病學會指南推薦以下患者可予以藥物干預：
1.HBV-DNA >2000 IU/L（1 IU/L=5 copies/L），HBeAg陽性或者陰性，ALT大於正常值上限（40 U/L）和（或）至少中度肝炎或者肝纖維化。（證據等級 1；推薦等級 1）
2.代償期和失代償期乙肝肝硬化患者，無論肝功能和HBV-DNA水平如何，均建議藥物治療。（證據等級 1；推薦等級 1）
3.HBV-DNA定量水平>20000 IU/L（=105 copies/L）並且 ALT（谷丙轉氨酶）>正常上限的2倍，無論肝纖維化程度，均建議藥物治療。（證據等級 2；推薦等級 1）
4.年齡大於30歲，“大三陽”伴有高病毒定量（一般病毒定量大於20000 IU/L）的患者，建議給予治療。（證據等級 3；推薦等級 2）
5.對於既往有B肝引起的肝癌、肝硬化家族史病人，無論是“大三陽”或者“小三陽”，均推薦予以治療。（證據等級 3；推薦等級 2）
哪些病人可以隨訪觀察呢？
1.“大三陽”患者，年齡小於30歲，不滿足以上藥物治療標準的，可3-6個月複查。（證據等級 2；推薦等級 1）
2.“小三陽”患者，HBV-DNA定量小於2000 IU/L，不滿足以上藥物治療標準的，建議6-12個月複查。（證據等級 2；推薦等級 1）
3.“小三陽”患者，HBV-DNA定量大於2000 IU/L，不滿足以上藥物治療標準的，第1年建議每3個月複查，第2年及以後每6個月複查。（證據等級 3；推薦等級 1）
複查指標都是哪些呢？
1.對於“大三陽”不滿足以上藥物干預的患者，指南推薦至少每3個月複查肝功能，6-12個月複查病毒定量水平，每12個月複查腹部超音波檢查，評估患者肝纖維化水平。
2.對於“小三陽”患者，病毒定量小於2000 IU/L,可6-12個月複查患者肝功能、病毒定量水平，2-3年複查腹部超音波檢查評估肝纖維化水平。
3.而HBsAg定量水平也可作為評估複查週期的指標，一般當定量水平小於或等於1000 IU/L時，可一年複查一次 ALT，每三年複查一次病毒定量和腹部超音波檢查；當HBsAg定量水平大於或等於1000 IU/L，半年複查ALT，每2年複查病毒定量和腹部超音波檢查。
4.對於“小三陽”患者，病毒定量大於2000 IU/L，第一年必須每3個月複查ALT,每6個月複查病毒定量和評估肝纖維化水平，連續複查三年。
治療
目前應用於臨床抗病毒藥物主要分為2類：干擾素和核苷酸類藥物
1.干擾素：干擾素是一種糖蛋白，它不直接殺死殺傷或抑制病毒，而是通過加強人體自然殺傷細胞的活性，刺激巨噬細胞產生細胞因子，增強人體細胞免疫功能，殺死病毒，還可誘導細胞內產生抗病毒蛋白，抑制病毒複製。雖然干擾素有較短的療程和相對較高的HBsAg轉陰率，但其諸多缺點如需長期注射使用、價格昂貴、依從性差、不良反應較多等，大大限制了臨床應用。
2.核苷酸類藥物包括（拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯），指南建議由於拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定高耐藥性，臨床推薦優先選擇恩替卡韋、替諾福韋酯及富馬酸替諾福韋酯作為第一線抗病毒藥物。
拉米夫定(Lamivudine 干安能)：HBV聚合酶抑制劑，能迅速抑制HBV複製，每日口服100mg可明顯抑制病毒定量HBeAg血清學轉換率歲治療時間延長而提高，其抑制作用持續於整個治療過程。同時使血清轉氨酶降至正常，長期應用可顯著改善肝臟壞死炎症性改變並減輕或阻止肝臟纖維化的進展。其與食物一起服用可使血藥濃度降低10-40%，因此最好於飯前或者餐後2小時口服，其半衰期為10-15h，因此為保持血液中濃度，必須堅持每天服藥，但是隨著藥物時間延長，其4年病毒耐藥率高達66%。
阿德福韋酯(Adefovir 干適能)：具有抗病毒作用的腺嘌呤核苷酸類似物，可終止DNA鏈合成，從而抑制病毒複製，阿德福韋酯在體內代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止，劑量為10mg/天，空腹服用，其5年耐藥率約為30%，但其有潛在腎毒性，因此長期口服需定期檢測腎功能。
替比夫定(Telbivudine 喜必福)：是拉米夫定的“弟弟”，但其抗病毒效果要遠遠大於拉米夫定，約80%的患者在1年內HBV-DNA轉陰，其口服劑量為每日600mg。但其與拉米夫定存在交叉抗藥性，因此二者單獨用藥時若發生抗藥，不能換用。需注意其有引起肌酸激酶升高風險。
恩替卡韋(Entecavir 貝樂克)：環戊酰鳥苷類似物，抗病毒作用強大，且在病毒同時發生三個位點變異時才出現耐藥，可見其抗藥率極低。對於初治療患者，恩替卡韋0.5mg/天治療前兩年病毒變異率不到1%，3年累積抗藥率僅為1.7%。但在拉米夫定抗藥情況下換用恩替卡韋需加倍口服即每次2片（1mg）。
替諾福韋酯 (Tenofovir 惠立妥)：與阿德福韋酯結構相似，但克服了阿德福韋酯抗病毒弱的缺點，治療劑量為每天300mg，對於拉米夫定耐藥者和阿德福韋酯治療效果差的患者都有很好的抗病毒效果，有研究表明在對替諾福韋酯4年治療期間進行抗藥檢測，雖然極少數病人在治療後出現過波動或者療效不滿意，但均未檢測到抗藥的發生。雖然其腎毒性較小，但仍有潛在腎毒性缺點。
富馬酸替諾福韋艾拉酚胺( Vemlidy 韋立得)：是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)，該藥是替諾福韋酯的升級改良版，只需TDF 1/10的量就可在肝細胞和CDT細胞中生產出高水平的活性藥物（替諾福韋二磷酸），可見其抗病毒效果極高。目前Gilead吉利德已經向美國、歐盟和日本提交使用TAF治療B肝的上市申請。希望能儘快通過審批。作為B肝新葯TAF（Tenofovir alafenamide）有望取代替諾福韋，相信其上市對中國患者來說是久違的好消息。
註:
「TAF」是替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)的英文縮寫。替諾福韋艾拉酚胺是目前在富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，英文縮寫：TDF)的換代產品。為了區分這兩種藥物，故將它們分別稱為「替諾福韋(TDF)」和「替諾福韋(TAF)」。有人也把替諾福韋(TAF)翻譯成為「艾酚福韋」。
TAF (Tenofovir Alafenamide) ，已於2016年 11月10日在美國上市，命名為 Vemlidy，台灣則命名為"韋立得"。
應用核苷類藥物期間檢測問題
治療開始後，要定期檢測肝功能，前三個月每個月檢測肝功能，以後隨病情改善可改為3個月一次，病毒學指標治療開始後1-3個月複查病毒定量，HBeAg，抗-HBe，之後可每3-6個月複查一次並複查腹部超音波檢查評估肝纖維化水平，根據病情需要定期檢測血常規、血肌酐和肌酸激酶，必要時肝臟穿刺活檢。
中藥抗病毒有效嗎
中藥製劑治療慢性B肝在我國很廣泛，但由於中藥成分複雜，分子量較大，不能像化學合成藥物一樣單純從分子水平進行抗病毒的研究，目前並無證據表明單味中藥或組方具有肯定的抗B肝病毒作用。中醫的精髓在於辯證論治，中藥製劑可改善慢性B肝病人的臨床症狀，提升體質，增加抗病能力，促進免疫系統清除病毒，促進疾病恢復。
何時才能停藥以及停藥標準
歐洲肝病學會指南推薦以下3種情況為核苷類藥物停藥標準
1.最理想的狀態為HBsAg轉陰，無論是否獲得抗-HBs血清學轉換（證據等級2級，推薦等級1）。
2.無肝硬化，“大三陽”患者，治療後獲得穩固的抗-HBe血清學轉換，檢測病毒定量低於正常上限以下，並且接受至少12個月的抗病毒鞏固治療，且定期檢測相關指標均處於正常水平，可停藥。（證據等級2級，推薦等級2）
3.無肝硬化，“小三陽”患者，藥物治療期間保持病毒緩解（病毒緩解表示HBV-DNA小於2000 IU/L-20000 IU/L）時間超過2年，停藥後獲得穩固的病毒緩解超過3年，在定期檢測相關指標情況下，可停藥。（證據等級2級，推薦等級2）
由於核苷類藥物不能完全清除B肝的核酸，因此很難完全獲得HSsAg轉陰，大多數患者需長期服藥，直到獲得HBsAg轉陰。而對B肝肝硬化患者，無論代償期和失代償期均不推薦停藥，建議終身口服核苷類藥物。
B肝病毒變異率高，口服藥物週期長，涉及患者依從性、醫療費用、藥物不良反應等諸多問題亟待解決，因此抗病毒路途任重而道遠。
參考文獻
1.Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic Hepatitis B infection. MARCH 2015, World Health Organization.
2.EASL 2017 Clinical practice guildelines on the management of Hepatitis B virus infection.
3.《慢性乙型肝炎防治指南》編著者 蔡皓東 馬秀雲，中國醫藥科技出版社。
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