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肝纖維化5問 劉泮甫醫師專業解答
劉泮甫醫師
 
好心肝門診中心肝膽腸胃科專任主治醫師
醫學專長:一般消化性疾病、肝炎治療、肝癌篩檢、胃鏡及大腸鏡檢查

  
Q1:去做腹部超音波檢查時,醫師告知有肝纖維化,這是怎麼造成的?

A:相信很多人都曾經健康檢查或是疾病的需要做過腹部超音波,因此或多或少都會聽過醫師在講解時說道:「你的肝,看起來粗粗的﹗」在超音波下,這就代表有可能有肝纖維化的變化。
其實,不只肝臟,人體許多器官都可能有纖維化問題,包括眼睛、皮膚、肺臟、心臟、胰臟、腎臟等。

什麼是肝纖維化?纖維化又是怎麼產生的呢?
當人體的細胞因受傷再生過程或身體有發炎反應時,會刺激「纖維母細胞」活化增生,此時就會產生纖維質,正常狀況下這些纖維質可以被身體代謝清除,如同家裡產出的垃圾一樣,只要定時清運就不會髒亂;但若身體的機制失衡,纖維質過量產出,加上身體清除代謝機制不足時,纖維質就會開始累積,造成器官的纖維化,例如傷口的結痂現象就是一種組織纖維化的過程;但是若是肝臟發生過度的纖維化,佔據了正常肝臟細胞活動的空間,甚至影響了正常肝臟的功能,就可能代表病情已經嚴重進展到肝硬化;一旦肝硬化產生,發生肝癌的機率將大幅上升;所以,肝臟的纖維化就像水壩的裂痕,必須防微杜漸,不可不慎。
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Q2:肝纖維化等於肝硬化嗎?可以治療嗎?
A:肝纖維化和肝硬化都是肝臟病變的過程,但它們處於不同的病理階段,且嚴重程度有所不同。以下是它們的主要區別:
肝纖維化(Liver Fibrosis)
• 定義:肝纖維化是肝臟組織受到反覆損傷後,正常的肝細胞被纖維組織取代的過程。這是一個相對早期的病變階段。
• 病理變化:肝纖維化初期,肝臟的基本結構仍然保持相對完整。纖維組織主要累積在肝臟的門脈區域、中央靜脈周圍或在肝小葉之間,並未導致肝臟結構的嚴重破壞。
• 可逆性:在某些情況下,早期肝纖維化可能是可逆的。如果病因(如病毒感染、酒精濫用、脂肪肝等)得到控制或消除,肝臟可能會逐漸恢復。
• 臨床症狀:肝纖維化本身無明顯症狀,但隨著程度加重,可能會出現輕微的肝功能異常。
肝硬化 (Liver Cirrhosis)
• 定義:肝硬化是肝纖維化的晚期階段,當纖維組織的過度增生導致肝臟內正常肝細胞被大量纖維組織取代,並形成結節狀結構,破壞了肝臟的正常結構和功能。
• 病理變化:肝硬化的特徵是肝臟內正常的肝小葉結構被破壞,形成廣泛的纖維隔和再生結節,導致肝臟變硬、變形,並且肝臟功能大幅下降。
• 不可逆性:肝硬化通常是不可逆的病變,尤其是在晚期階段。不過還是可一藉由某些治療方法減緩疾病進展與併發症。
• 臨床症狀:肝硬化的患者可能出現多種症狀和併發症,包括黃疸、腹水、食道靜脈曲張、肝腦病變、以及門脈高壓等。
總結
• 肝纖維化是肝臟受損後的早期修復反應,肝臟結構和功能可能尚未受到嚴重影響,並且在某些情況下可逆。
• 肝硬化 是纖維化的晚期階段,肝臟結構已嚴重破壞,功能受到顯著影響,且通常不可逆。
 
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Q3:評估肝纖維化的嚴重程度,可以透過哪些檢查?
A:評估肝纖維化的檢查有多種方法,包括非侵入性和侵入性的檢查。這些檢查能幫助醫生確定肝纖維化的程度,並根據結果制定治療方案。以下是常見的檢查方法:
非侵入性檢查
1.腹部超音波:
傳統腹部超音波是最方便的檢查方式,可用來判斷是否有肝纖維化甚至是肝硬化,不過腹部超音波準確與否與執行醫師的操作經驗有關聯性,判定上有主觀成分在;此外,肝纖維化如果只是初期(F1、F2),從超音波影像不易判別,頂多只是肝臟形狀有點不規則,真正能夠明確看出肝纖維化,多半已經達F3和F4程度了
2. FibroScan (瞬時彈性成像)
• 原理:利用瞬時彈性波傳遞技術測量肝臟硬度,從而推斷肝纖維化程度。
• 優點:無痛、快速、不需麻醉、可重複進行。
• 適用:適用於大多數慢性肝病患者。
3. 血清標誌物與計分系統
• 常見標誌物:
a. FIB-4:基於年齡、血小板計數、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)的簡單計分系統。
b.  APRI(AST-to-Platelet Ratio Index):AST水平與血小板計數之比。
c.  FibroTest:綜合多種血清標誌物,如α2-巨球蛋白、總膽紅素、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)等,用以計算纖維化指數。
• 優點:簡便、適用於大規模篩查。
• 局限性:對於輕度纖維化的診斷準確度有限,可能需要結合其他方法進行綜合評估。
4. 磁振彈性成像(MRE)
•原理:結合磁振成像和低頻振動,測量肝臟的彈性模量,以評估纖維化程度。
• 優點:準確度較高,尤其適用於肥胖或脂肪肝患者。
• 局限性:成本較高,且需要專業設備和技術。
5. 聲脈衝成像超音波(ARFI)
• 原理:利用超音波產生的剪切波來測量肝臟的硬度,與 Fibroscan 類似。
• 優點:非侵入性、精確度較高,特別是在診斷中度至重度纖維化時。
• 局限性:與 Fibroscan 類似,脂肪肝或肥胖患者的結果可能受影響。
 
利用ARFI此種特別音頻的超音波,可測量肝臟的纖維化程度。

侵入性檢查
1. 肝臟切片
• 原理:在局部麻醉下,通過細針抽取肝臟組織樣本,進行顯微鏡下的病理學分析,以確定纖維化的程度和分佈。
• 優點:被視為纖維化診斷的「黃金標準」,能提供最詳細的肝臟結構和病理變化信息。
• 局限性:有侵入性、可能出現併發症(如出血、感染),且樣本代表性可能受限(取樣部位有限)。
總結
非侵入性檢查適用於大多數患者,特別是在需要進行頻繁監測或篩查的情況下; 侵入性檢查儘管提供了最詳細可靠的信息,但通常在非侵入性檢查結果不確定或需要更詳細的診斷時才會考慮使用。
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Q4:什麼狀況下可做肝纖維化掃描儀(Fibroscan)檢查?有健保給付嗎?
A:Fibroscan(瞬時彈性成像)是一種非侵入性的檢查方法,用於評估肝纖維化的程度。病人應該在以下情況下考慮安排Fibroscan檢查:
1. 慢性肝炎患者:對於患有慢性B型肝炎或C型肝炎的患者,定期進行Fibroscan檢查可以幫助監測肝臟纖維化的進展,並針對治療方案的調整。但在肝發炎指數較高時,不宜為之,因其資料會誤導。
2. 脂肪肝疾病患者:無論是酒精性脂肪肝還是非酒精性脂肪肝,Fibroscan可幫助評估肝臟纖維化和硬化的風險,以及對脂肪肝提供量化的數值,有助於治療的規劃與追蹤。
3. 長期酗酒者:長期大量飲酒會對肝臟造成損害,Fibroscan可以評估這些病人是否已經出現肝纖維化或硬化。
4. 有肝硬化風險的患者:可以作為檢查工具來早期發現肝臟問題。
5. 肝功能異常:如果病人出現不明原因的肝功能異常(如GOT、GPT升高),Fibroscan可以用來評估是否有潛在的肝纖維化。
6. 慢性肝病治療後追蹤:對於已接受抗病毒治療或其他肝病治療的患者,Fibroscan可以用來監測治療效果,評估肝纖維化的逆轉或進展情況。
7. 肝臟影像學異常:當影像學檢查(如超音波、CT、MRI)顯示肝臟異常時,Fibroscan可以進一步確定是否存在纖維化或硬化。
醫師會根據病人的病史、症狀、實驗室結果及風險因素來決定是否需要進行Fibroscan檢查。目前此項檢查尚未納入健保給付,病人需自費受檢。

 
Fibroscan 肝纖維化掃描儀不具侵入性,可測量肝臟的硬度。
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Q5:肝臟已有纖維化,應該注意的事項?
A:如果病人被診斷出有肝纖維化,應該特別注意以下幾個方面來管理疾病,預防進一步惡化:
1. 定期追蹤:
• 定期進行肝臟檢查(如Fibroscan、肝功能檢查等)來監測纖維化的進展。
• 隨時與醫師討論檢查結果和治療方案的調整。

2. 控制病因:
• 慢性肝炎:如果肝纖維化是由慢性B型或型C肝炎引起,應遵從醫囑進行抗病毒治療。
• 脂肪肝:對於非酒精性脂肪肝(NAFLD)或酒精性脂肪肝病,控制飲食、減肥和運動是減少肝纖維化進一步發展的重要措施。
• 酒精性肝病:停止飲酒是防止肝纖維化惡化的關鍵。
3. 健康飲食:
• 遵循均衡飲食,多攝取富含纖維、抗氧化物質和維生素的食物,如水果、蔬菜和全穀類。
• 減少攝入飽和脂肪、糖和加工食品,這些食物可能會加重肝臟負擔。

4. 保持健康體重:
• 如果有超重或肥胖問題,逐步減重可以改善肝纖維化的情況。目標應是每周減少0.5到1公斤,以避免快速減重對肝臟造成壓力。
5. 避免使用肝毒性藥物:
• 一些藥物可能對肝臟有害,如某些止痛藥(如Acetaminophen等)或不明藥物。使用前應諮詢醫生。
6. 管理相關疾病以及併發症:
• 肝纖維化可能導致肝臟功能受損,若是還有合併其他健康問題,如糖尿病、高血壓等,應積極管理這些疾病以免造成更多的併發症。
7. 規律運動:
• 每周進行適度的有氧運動,如快走、游泳等,有助於改善新陳代謝,降低肝臟脂肪堆積。
總的來說,病人應與醫師保持密切聯繫,及時處理任何症狀或檢查結果的變化,並嚴格遵守醫師的治療建議。管理好肝纖維化,可以有效防止病情進一步惡化並提高生活質量。
 

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大腸癌年輕化! 篩檢年齡將下修,期待減少死亡率與發生率
諮詢╱邱瀚模(臺大醫學院內科臨床教授、臺大醫院健康管理中心主任)
撰稿╱黃筱珮

台灣的大腸癌發生率始終居高不下,特別是45∼49歲的大腸癌發生率在全球來看也是數一數二。政府宣布2025年將下修大腸癌篩檢年齡,可望發現更多的早期癌與癌前病灶,及時處理,減少大腸癌死亡率之餘,還能降低發生率!
 
代表台灣參加奧運的羽球國手周天成透露自己2023年初罹患大腸癌,經過治療已恢復健康,不過他33歲就得到大腸癌,讓人訝異。而因大腸癌病逝的藝人余苑綺,2022年過世時年僅39歲,發現罹癌時更只有31歲。
名人的案例雖然僅為個案,但在統計數字上也看到大腸癌有年輕化趨勢,因此行政院近日宣布2025年預計增加40億癌症篩檢預算,達到68億規模,強化癌症篩檢政策。其中大腸癌公費篩檢原來僅針對50∼79歲民眾,將增列45∼49歲民眾及40∼44歲具大腸癌家族史者,預計2025年起實施。
  
台灣大腸癌發生率名列前茅

大腸癌是國人最好發的癌症,2021年台灣大腸癌新發生個案16,238人,發生率為每十萬人38.4人。雖然新發生個案較前一年(2020年)減少591人,發生率也略減,但整體而言台灣大腸癌發生率在全球仍是「超英趕美」,在亞洲也是名列前茅。
同時,台灣與許多國家一樣也面臨大腸癌年輕化的問題,統計顯示全國45∼49歲大腸癌發生率由2010年每十萬人40.63上升至2021年48.18人。
2019年發表在《美國腸胃病學雜誌》(The American Journal of Gastroenterology)的亞洲年輕大腸癌研究顯示,台灣1995∼2014年間,50歲以下男性大腸癌發生率每年平均增加3.7%、直腸癌則增加3.9%;女性大腸癌發生率每年平均增加3.5%、直腸癌則是2.7%,大腸癌年輕化的問題值得重視。

大腸癌年輕化的原因
為何台灣年輕族群的大腸癌發生率如此高?如果說年輕人不愛運動、肥胖率高,或是攝取過多加工食品是危險因子,但這些現象全球皆然,非台灣獨有,推測應還有其他原因,例如與某些風險曝露有關,但醫學界尚未有定論。又如潰瘍性大腸炎和克隆氏症等疾病也隨著社會經濟發展而增加,這些患者日後罹患大腸癌的風險隨之提高,而這些疾病可能與腸道菌生態發生變化有關。
腸道菌與飲食有密切相關,國人的飲食習慣逐漸從過去農村社會以五榖雜糧為主,轉變為西式速食文化,纖維攝取量減少;其次肉類在養殖過程的用藥(如抗生素等)也會改變腸道菌系統。還有一個比較令人擔心的現象是抗生素使用的增加,使腸道菌生態失衡,而腸道菌生態如果在幼兒時期被改變,較不可逆,導致發炎體質進而導致肥胖、糖尿病、心血管疾病與癌症等全身性疾病的提早發病。
雖然台灣大腸癌年輕化的確切原因尚難斷言,但建立良好的飲食與生活習慣非常重要,同時應減少不必要的抗生素或化學添加物曝露,以免增加日後罹癌風險。

公費篩檢政策有效降低死亡率 有篩與沒篩死亡率差4成
有鑑於大腸癌對國人的威脅極大,國健署自2004年開始提供50∼69歲(2013年提高至74歲)的民眾每2年1次免費的「定量免疫法糞便潛血檢查」,潛血檢查陽性率大約在5∼10%,這些人再進一步接受大腸鏡檢查。這項政策確實已經收到效果,分析多年數據發現,定期做糞便潛血檢查的民眾相較於從未做篩檢者,大腸癌死亡率可降低約40%。
大腸癌的存活率,「期別」是關鍵。統計發現,50∼74歲的大腸癌患者中,經由篩檢發現的零期和一期早期患者,約佔5到6成,而早期患者的5年存活率高達95∼100%。相反的,如果大腸癌進展至第四期才診斷出來,5年存活率只剩15∼16%。大腸癌篩檢找到的第四期患者約佔7∼8%,亦即大部分都是早期就篩檢出來;而有症狀就醫才被診斷出的第四期患者卻達20%之多,可見篩檢政策對於降低大腸癌死亡率非常有幫助。

篩檢年齡下修亦可望減少發生率
中壯年族群在社會經濟及家庭具重要角色,大腸癌年輕化,不只對家庭影響巨大,也會造成總體經濟損失。臺大醫院健康管理中心長達17年的研究顯示,40∼49歲民眾大腸有大顆腫瘤性病灶的盛行率持續上升,造成日後50∼54歲時的大腸癌發生率增加;提早篩檢及早處理,有助於降低日後癌化機率。
美國癌症協會(American Cancer Society, ACS)早在2016年時已建議下修大腸癌篩檢年齡至45歲,主要理由即為1960年後出生的世代,在40∼49歲時的大腸癌發生率已超越其父母及祖父母輩,因此美國有「45 is the new 50」口號,顯見不同世代的疾病好發年齡已有更迭。
其實台灣早有研究顯示,提早篩檢大腸癌有助於降低發生風險。2001年臺大流行病學與預防醫學研究所陳秀熙教授及其團隊在台南和基隆社區進行整合式篩檢的研究,共50萬名中壯年族群(40∼49歲)納入分析,其中約5萬人接受大腸癌篩檢,44萬5千人未做。研究持續追蹤至2019年,發現有做篩檢者大腸癌發生率為10萬分之45,沒做篩檢的則為10萬分之58,兩相比較,有篩檢者大腸癌發生率減少了22%。

年輕型大腸癌病人 要注意是否有家族遺傳病史
值得注意的是,當找到一位年輕的大腸癌患者,建議也要同時回溯其家族成員是否也有潛在大腸癌患者,必要時應做基因檢測,因為有可能是家族遺傳性大腸癌,又稱為「遺傳性非息肉結直腸癌綜合症」(Lynch syndrome or hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)。這是基因突變引起的疾病,帶有此種異常基因,發生大腸癌的年紀較輕,也有較高的機會罹患第二種癌症,例如子宮內膜癌、卵巢癌、腸胃道腫瘤等。建議這類民眾應依照國際指引提早開始定期做大腸鏡檢查,以早期發現、早期治療。
大腸癌篩檢工具各有優勢
目前大腸癌篩檢工具以「糞便潛血檢查」及「大腸鏡檢查」這兩種為主。大部分歐盟國家和亞太地區國家包括台灣,第一線篩檢都是免疫法糞便潛血檢查,因大腸腫瘤或息肉受到糞便摩擦可能流血,並附著於糞便表面排出,因此可先透過糞便潛血檢查找出陽性反應者,再安排大腸鏡檢查進一步診斷。
研究顯示,免疫法糞便潛血檢查對於快癌化的大顆腺瘤性息肉敏感度也達到30∼40%,因此也能藉由找到腺瘤性息肉及時處理而降低大腸癌發生率,且兩年篩檢一次的頻率也讓漏失率大大降低。
以大腸鏡做為第一線篩檢工具,目前只有美國和歐洲少數國家,因為大腸鏡檢查極為昂貴,多半是在商業保險市場為主的醫療場域,其優勢是準確度高,且進入腸道檢查時發現癌前病變息肉可直接利用內視鏡切除達到預防癌症的效果。
這兩種工具究竟哪一種篩檢效果較好?仍有待研究,不過,美國的數據顯示大腸鏡篩檢可降低53%的死亡率,而台灣研究至少參加過一次公費大腸癌篩檢者比起從未篩檢者,可降低40%的死亡率,效果也不差,且糞便潛血檢查的成本遠遠低於大腸鏡。
此外,國外曾有一份隨機分派式研究,讓兩群民眾分別抽籤做大腸鏡檢查或免疫法糞便潛血檢查,結果抽到大腸鏡者,較多人因抗拒侵入式的檢查而拒檢,相較下糞便檢查的接受度較高,因此兩者最後的癌症偵測率其實相去不遠。

大腸癌新型篩檢方式 不建議優先採用
不過,正因大腸鏡檢查有侵入性的「痛點」,近年陸續有新的大腸癌篩檢方式問世,包括「液態切片(liquid biopsy)及「大腸直腸癌多靶點糞便DNA檢測」,前者採抽血檢查,美國食品藥物管理局於2024年7月首度核准產品上市;後者則需採集較多的糞便才能檢查。
液態切片方式雖然簡便,但它會遺漏大多數的息肉,且要價不斐,檢查一次約新台幣5∼6萬元,若檢查結果呈現陽性但大腸鏡檢查正常,後續可能還會做電腦斷層(CT)和磁振造影(MRI)確認甚至長期追蹤,易形成不必要的心理壓力和龐大醫療花費,成本效益低。因此美國腸胃科醫學會(American College of Gastroenterology, ACG)發表聲明,只有當病人拒絕做大腸鏡和糞便檢查時,才建議液態切片檢查。
而「大腸直腸癌多靶點糞便DNA檢測」的問題也是價格昂貴,做一次約5、600美元,若檢查陽性,還是一樣要再做大腸鏡確認。因此,這兩種新檢測方式短期內應該難以普及,也難成為公費篩檢的工具。

盼篩檢率再提升
整體而言,台灣的大腸癌篩檢在全世界已經是「模範生」,不過仍須鼓勵民眾多多參與,目前規律接受兩年篩檢一次的民眾大約有35%∼40%,應該再努力提升。
預防重於治療是不變的定律,依據2022年統計,政府一年用於大腸癌診治費用大約新台幣160∼170億元,反觀降低死亡率最有效的篩檢僅編列2至3億元,如果再多編列一些篩檢預算,早期發現早期治療,將可大大節省後續的治療費用,也能減少中壯年族群罹癌對家庭與社會總體經濟與生產力損失的影響。

 
圖說:大腸鏡檢查若發現大腸有癌前病變息肉,可直接切除。

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加速消滅肝癌! 6大挑戰解析
諮詢╱陳健弘(臺大醫院癌醫中心分院副院長、臺大醫學院內科副教授、臺大醫院內科部主治醫師)
撰稿╱李佳欣、黃靜宜

隨著相關防治措施的推展,台灣肝病及肝癌的嚴重性有下降趨勢,台灣早期肝癌病人的5年存活率更位居全球前段班,但若想加速擺脫肝癌對國人生命的威脅,仍面臨許多挑戰,亟待突破。
 
台灣推動肝病防治長達數十年,從政府、醫界到民間,在許多有志之士的齊心投入下,不僅慢性肝炎及肝硬化已掉出十大死因排行榜,近年來肝癌的標準化發生率與死亡率也呈現逐年下降趨勢。根據2023年肝癌標準化的死亡率為每十萬人口16.04人,與1996年最高點的每十萬人口29.5人相比,下降的幅度不小。
肝癌標準化發生率與死亡率的減少,與全面施打B肝疫苗政策、推動肝病篩檢及有效的抗B、C肝病毒藥物治療有關。不過,仍有一些數據顯示台灣要加速消滅肝病,還有許多的挑戰與進步空間。

  
挑戰1:肝癌死亡人數下降幅度有限

首先必須提醒,台灣「肝癌標準化死亡率」的下降曲線雖然很明顯,但此一指標不能全然反映肝癌現況,且容易讓我們過度樂觀地看待肝癌防治的成效。
癌症死亡率的計算方式其實分為兩種,一種是「粗死亡率」,也就是直接將「癌症死亡人數」除以「總人口數」,可直覺地呈現一個國家內因某一癌症死亡的人口比率。
另一種是「年齡標準化死亡率」,適合用於國際間的比較,因為年齡是影響疾病發生率的重要因素,如果各國年齡結構差異很大,直接比較死亡人數有失公平性;因為高齡人口多的國家,罹癌人數勢必較多,因癌症死亡的人數當然也會比較高。因此,為了比較各國數據,在計算時會將粗死亡率按年齡分層,再依據一個「公定的年齡結構標準」來做加權調整,這樣國際間比較的基準才能一致。
不過,因為國際間是以世界衛生組織2000年的年齡結構為標準,屬於年輕人佔比高、老年人少的金字塔型分佈,高齡患者會以較低的權重計算,因此對於人口高齡化的台灣來說,高齡者所佔的權重較低。而由於台灣新診斷肝癌病人的平均年齡與20年前相比多了8歲,也就是肝癌病人已經高齡化,計算後,台灣肝癌的年齡標準化死亡率自然又更低。
若不與國際比較,單看肝癌的粗死亡率與死亡人數較能反映國內的真實狀況(如上表)。近十年來,台灣肝癌死亡人數每年減少不到200人,甚至也有較前一年增加的情形,粗死亡率變動不大,這樣的成績似乎還有很大的努力空間。

挑戰2:晚期肝癌治療存活率為全球後段班,健保藥物給付規定過嚴
從肝癌病人的5年存活率來看,治療成效也有待加強。根據國內一項研究(註1),台灣肝癌病人的5年存活率及中位存活年的數據顯示,早期與晚期的治療結果差距非常大。
與其他國家相比,台灣肝癌早期病人的存活率因肝癌手術及局部治療(例如電燒)純熟、患者接受度也高,在存活率的表現上居全球第二,僅次於日本,甚至有些研究數據顯示表現得比日本更佳。而肝癌中期病人的存活結果也不差,落在國際平均水平上。但肝癌晚期病人的存活率就比許多先進國家來得低。若看存活時間的中位數,台灣晚期肝癌病人只有約9個月,與日本20個月相比,足足差了將近一年。
可能的因素就是國內健保制度雖然照顧了多數民眾的醫療需求,但在癌症新藥給付方面速度較慢、給付的條件也相對嚴格。舉例來說,肝癌免疫療法的給付條件較為嚴格,一定要腫瘤縮小才能繼續用藥,就算腫瘤控制到沒有變大也不能繼續用藥;或是國外已有新藥但國內引進速度緩慢。相較之下,國外先進國家使用新藥的速度較快、限制少,病人有較多的藥物與治療策略可嘗試。不過藥物給付議題牽涉到健保財務,需要政府願意進行較大的制度面改革。

挑戰3:晚期肝癌比率未見減少,須投入更多資源於早期篩檢
肝癌的病程進展經常無聲無息,早期無明顯症狀,當發現症狀就醫時往往已是晚期,此時治療的效果當然較不好。而十幾年來,國內各期肝癌病人的比率又是如何?
 
2011∼2019年,我國肝癌0期病人的比例已從6.2%增加到11.3%,肝癌早期病人也有些微增加,肝癌中期的比率也有減少,但晚期的病人比率則維持在25%左右,沒有明顯變化。推論晚期肝癌的比率未能減少,是因有一群人有B、C肝卻始終沒有出來篩檢,等到有症狀才就醫,都是晚期了,如何改善此一情況仍有待努力。目前政府或民間團體經常針對偏鄉舉辦肝病篩檢活動,但仍難保證潛在的病人都會走出家門參與活動受檢;未來可強化與在地社區組織的合作,透過基層衛生所、衛生服務中心主動拜訪社區居民,甚至由醫療院所到鄉鎮鄰里進行外展的腹部超音波、抽血檢查服務,由個案管理師主動聯繫有B、C肝的民眾前來受檢,提高追蹤比率。
 
另一方面,腹部超音波是很好的篩檢工具,但台灣有能力執行腹部超音波的醫師集中在肝膽腸胃專科,全台估算不超過2000名,應盡量擴大培養其他科別的醫師人力,才能服務更多需要的民眾。

挑戰4:借鏡日本,肝癌高危險群追蹤項目應加強
若向肝癌防治的「資優生」看齊,日本肝癌早期的病人比例更多,晚期病人比例只佔6%,原因在於日本政府將資源放在前端,補助較多的篩檢項目及更密集的追蹤頻率。
肝癌高危險群的追蹤方式以「腹部超音波」及「甲型胎兒蛋白指標(Alpha-fetoprotein,簡稱AFP)」最普遍,這兩種方式各有其限制,相互搭配可提升病灶被篩出的機會。若有異常可進一步以電腦斷層檢查做確認。
由於有三分之一的小型肝癌病人AFP數值是正常的,近年另有一種新的腫瘤標記「PIVKA-II」,稱為維生素K缺乏或拮抗劑誘導的蛋白質-II(Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II, PIVKA-II),相較於單獨使用AFP的敏感度約60%,若合併使用AFP、PIVKA-II與腹部超音波,可將篩檢肝癌的敏感度提高至80%以上,因此目前也被亞太肝病學會、日本肝病學會推薦用於高危險群的篩檢。
但國內健保對「PIVKA-II」的給付條件嚴格,僅針對具有肝硬化之慢性肝炎(含酒精性肝硬化)病患,且每年以兩次為限,若不符條件需自費約600∼1000元不等。
肝癌還有個很有潛力、敏感度更高的腫瘤標記AFP-L3,在台灣仍僅限實驗室研究用,但日本已在臨床使用。日本允許病人同時以AFP-L3、AFP與PIVKA-II等3個腫瘤指標去篩檢,還有腹部超音波;此外,只要屬於最高風險者(肝硬化患者),每3個月可做一次電腦斷層追蹤,亦即日本肝癌的檢查項目較為全面,可以找到許多肝癌早期病人,值得台灣借鏡。

挑戰5:肝癌病人高齡化、共病多,治療複雜度變高
與許多癌症都有年輕化的趨勢相比,肝癌反而是「高齡化」的疾病。20年來,台灣新診斷肝癌病人的平均年齡從57.9歲延後到66.1歲,高了將近8歲(註2);而日本肝癌高齡化的情況更明顯,患者平均年齡為70多歲。
肝癌發病年齡變晚的原因,目前認為,B、C型肝炎雖然已有抗病毒藥物可以治療,可以有效抑制病毒在人體內的複製,但這些患者發生肝癌的風險仍然存在,發病可能會延遲到老年。主要危險因子是肝硬化與年齡較大。
肝癌病患年紀越大,也意味著治療的複雜度變得更高,因為患者可能同時伴隨著腎臟病、冠心病、糖尿病等多重共病與體力衰弱的狀況,無論在手術的評估與藥物的選擇策略上,都會有較多限制,醫療人員也需花更多的心力治療一位病患。

挑戰6:非B、C肝病毒相關肝癌的發生率增加
由於抗B、C肝病毒藥物的治療,肝癌病人中,因B、C型肝炎病毒造成的肝癌比率逐漸下降,但非B、C肝病毒引起的肝癌(NBNC-HCC),比率逐漸升高,數據顯示,近10年來,台灣NBNC-HCC的比率已從10%上升到20%左右,翻了一倍。
而日本更明顯,近期數據顯示,日本的肝癌NBNC-HCC的比率甚至已經超過一半。其原因目前認為可能與代謝疾病(如肥胖、三高)、環境和遺傳因素以及菸酒習慣相關,其中,又以糖尿病人與BMI>27的患者風險較高,而具有抽菸和飲酒習慣的肝癌患者,預後較差。
雖然非B、C肝病毒引起的肝癌多指向與脂肪肝密切相關,但是仍有待更多證據支持。全球有許多研究如火如荼進行中,如何找到NBNC-HCC的肝癌高危險族群,早期篩檢,是未來的一大挑戰。
肝病防治學術基金會過去三十年所舉辦的免費肝炎及肝癌篩檢活動,最近四年所舉辦的「全島一肝—今年超了沒?全民腹超十年計畫」以及透過各種方式宣導B、C肝篩檢的重要性,即是為了鼓舞國人要確認自己有無B、C肝,若有,則一定要定期追蹤,及早治療,也是突破「消滅肝癌6大挑戰」的最佳策略。

(註1)2011年至2019年台灣肝細胞癌臨床特徵與
存活率的長期趨勢https://www.mdpi.com/1999-4915/15/1/126
(註2)數據來源為註1與此篇研究:
Secular trends and geographic variations of hepatitis B virus and hepatitis C virus‐associated hepatocellular carcinoma in Taiwan - Lu - 2006 - International Journal of Cancer - Wiley Online Library

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資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會
肝臟發炎時, 為什麼醫師會建議 停用保健食品?
撰稿╱林姿伶(好心肝門診中心副院長及肝膽腸胃科主治醫師、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師)
相信很多人一定有疑惑,為什麼肝臟發炎時醫師都會建議暫停使用保健食品跟中草藥,尤其是符合時間序列的那種。比如說:被發現肝指數異常前,吃了某瓶紅麴之類的?
 
許多人在肝臟發炎時會聽到醫師建議暫停使用保健食品和中草藥,特別是那些與發炎時間相吻合的產品,例如在肝指數異常前,剛開始服用的紅麴、薑黃、兒茶素等。然而,這種建議常讓病人感到困惑,因為他們認為保健食品應該是在生病時幫助身體恢復的。更有些人認為純天然的產品更安全無害,長期使用甚至能「治本」。此外,許多病人也質疑:既然某些保健食品已通過健康食品認證,為何仍可能成為肝臟發炎的原因?
  
健康食品是法律名詞 一般食品不能宣稱保健功效

首先,我們必須理解「保健食品」的法規定位。在台灣,根據《藥事法》第69條規定,非藥物不得宣稱療效。而根據《健康食品管理法》,「健康食品」是法律名詞,指的是具有保健功效,且經科學證據證實的食品,但並不以治療或矯正疾病為目的。這意味著,即使某產品取得了「健康食品標章」,它也只能宣稱如「免疫調節」之類的功能,而不能聲稱「提升抵抗力」。如果某產品未取得「健康食品標章」,它在法律上僅屬於普通食品,即使坊間稱其為「保健食品」,它的宣稱效能也僅能限於營養補充,甚至連聲稱保健功效都是違法的。
例如,某些「保健食品」聲稱可以「提升抵抗力」、「顧眼睛」、「減肥瘦身」等,這些都是不合法的誇大廣告。即便是「健康食品」,能宣稱的也僅限於胃腸道功能改善、調節血脂、護肝、骨質保健、免疫調節、輔助調整過敏體質、不易形成體脂肪、調節血糖、輔助調節血壓、抗疲勞、延緩衰老、促進鐵可利用率、牙齒保健等輔助性、調節性及保健性的功能,絕不能宣稱有治療效果。
因此,從「藥力」的角度來看,藥品的效力大於健康食品,而健康食品又強於一般保健食品。如果你已經生病,醫師通常會建議使用藥品進行治療;而若是處於亞健康狀態,使用健康食品作為保健也未嘗不可。然而,若在已生病的情況下,拒絕藥品而選擇以保健食品進行調理,醫師通常會持反對意見。

天然不等於無害
接著,我們來談談所謂「純天然」的保健食品。許多病人會拿出包裝精美、標榜「純天然」的保健食品,試圖說服醫師這個多吃也沒有害處。然而,這些產品從原料到最終成品,往往經過提取、消毒、提煉、乾燥、包裝等多道製程,早已非「純天然」。即便原料來自天然來源,進入人體的已經是經過加工處理的產物。此外,天然的東西並不代表無害,例如某些蘑菇雖然是天然生長,但誤食還是會致命。那麼,為何大家會認為「純天然」的保健食品就絕對安全呢?
兩個經典的例子可以說明這一點:一個是兒茶素,另一個是紅麴。
兒茶素因為被發現有抗氧化的功效,所以是保健食品中的常見成分。然而,早在實驗階段,科學家便發現兒茶素可能引發肝細胞壞死,導致肝毒性,進而損害肝功能。其致毒風險主要與劑量及使用者的體質有關。對於大多數人而言,若從營養補充品攝取,每日攝取超過800毫克可能存在健康風險,而台灣的法規要求每日攝取上限不得超過300毫克。可是,每個人的體質不同,相同劑量時有些人沒事,而另一些人卻可能出現問題。因此,當醫師發現病人肝指數異常而要求暫停營養補充品的使用,其實是非常合理的預防措施。
紅麴的例子則更具代表性。紅麴因含有類似statin(常用於降膽固醇的藥物)的活性成分,能幫助降低膽固醇,因此常被製成調節血脂的健康食品。然而,由於其成分與降膽固醇藥物相似,使用時同樣存在肌肉疼痛、橫紋肌溶解症及肝功能異常的風險。此外,過去紅麴產品曾因製程遭青黴菌污染,導致「軟毛青黴酸」的存在,使得某些使用者出現腎臟問題。這些風險並不意味著所有紅麴產品都一定會傷害肝腎,而是提醒我們,在使用健康食品或保健食品時,不應抱持過度樂觀的態度。

美國醫學期刊揭露 6種常被使用的潛在肝毒性植物
美國藥物性肝損傷網絡(DILIN)是一個多中心的觀察性研究,收集和分析由於各種藥物及草藥和膳食補充劑(HDSs)引起肝毒性的患者數據。DILIN發現由HDS引起的藥物性肝損傷(DILI)病例比率從2004至2005年的7%增長到2013至2014年的20%。而最常與DILI相關的植物產品包括薑黃、Kratom(瑪卡麻)、綠茶萃取物(兒茶素)和藤黃果(Garcinia cambogia),這些產品可能引發嚴重甚至致命的肝損傷。此外,多中心急性肝衰竭研究小組也發現由HDS引起的急性肝衰竭病例比率有所增加,從1998年至2007年的12.4%上升到2007年至2015年的21.1%。而2024年8月發表在《JAMA Network Open》的文章探討了美國成年人使用6種潛在肝毒性植物的情況,強調HDS使用的增加,以及最常被使用的6種可能肝損傷產品。這6種植物分別是:薑黃或薑黃素(turmeric or curcumin)、綠茶(兒茶素萃取物)(green tea)、藤黃果(garcinia cambogia)、黑升麻(black cohosh)、紅麴米(red yeast rice)、阿育吠陀(南非醉茄,印度人蔘)(ashwagandha)。
前段已經提到過綠茶萃取物(兒茶素)和紅麴的肝毒性風險,以下簡要介紹其他4種常被使用植物的潛在健康風險。

1. 薑黃或薑黃素(turmeric or curcumin):薑黃是一種廣泛使用的天然抗氧化劑,但高劑量或長期使用時,可能導致肝損傷,尤其是在有潛在肝病的情況下。
2. 藤黃果(garcinia cambogia):其中的羥基檸檬酸(hydroxycitric acid, HCA)被認為具有減重效果,但也與肝毒性有關,曾有報告指出其使用者出現急性肝衰竭的案例。
3. 黑升麻(black cohosh):這種植物常用於緩解更年期症狀,但近年來有越來越多與肝毒性相關的報告,特別是在長期使用的情況下。
4.阿育吠陀(南非醉茄,印度人蔘)(ashwagandha):在傳統醫學中被廣泛用於平穩情緒、減輕壓力和焦慮,但也有報告指出長期使用可能造成肝損傷。
總結來說,保健食品的使用並非越多越好,特別是在已有肝臟問題或其他潛在疾病的情況下。我們日常飲食中已經包含多種成分,再加上保健食品和藥物的相互作用,風險更難預測。一旦出現不適症狀或檢驗異常,立即停用並尋求醫療建議才是明智之舉。此外,對於已經罹患疾病的人群,如果過度依賴保健食品而不接受正規治療,可能會耽誤病情,甚至導致更嚴重的後果。例如過去的「睡蓮精」事件,因誇大療效導致病人錯誤相信其能抗癌,最終延誤病情而喪命。如果某保健食品真具有治療效果,那麼它應該申請藥證,進行科學驗證,否則無證產品不應該被賦予過多的期待。

保健食品不等於健康食品
健康食品必須通過衛生福利部審核通過之產品才能稱之,指的是具有保健功效且經科學證據證實的食品,但仍不得述及醫療效能、虛偽不實、誇張或超出許可範圍之保健功效。坊間所稱的保健食品其實就是一般食品,僅能作為營養補充,與通過審查取得標章的健康食品是完全不同的。

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資料來源與版權所有:長庚醫訊
長庚醫院跨林口、基隆院區重磅研究~證明「固定療程 B 肝治療」可以大幅減少肝癌 增加病毒清除 延長生命
林口長庚肝病研究中心教授 簡榮南  2023-09-14
台灣 B 肝治療再現重大突破!林口長庚及基隆長庚的肝病研究中心跨院合作,針對 1,087位肝硬化病人進行長達十年的治療追蹤,結果證明固定療程組病人相對於長期服藥組病人,不但肝癌發生率減少 50.3%,病毒的清除率更超過 12.8 倍,肝病死亡風險亦減少 67%。這項成果可望繼續引領 B 肝治療邁入新里程碑,造福更多 B 肝病人。
 
長庚醫院於 9 月 14 日發表這項全球矚目的固定療程 B 肝治療的研究成果,是目前樣本數最大、追蹤年代最久、最具說服力的研究,近日已獲肝臟學頂尖期刊「肝臟學 (Hepatology)」接受並準備刊登。固定療程 B 肝治療最早是由在國際 B 肝研究領域有極崇高地位的中研院院士廖運範教授(右二)在 2000 年「亞太 B 型肝炎指引」提出,歐美肝病學會 2016年起跟進,他是本研究的指導作者,當天也特別出席記者會來肯定長庚肝病研究團隊多年來持續不懈的努力,研究團隊成員包括筆者(中)、鄭文睿教授、陳益程副教授、基隆長庚肝病研究中心林志郎教授。

B 肝抗病毒藥物,確實達到防治成效
台灣自 1986 年率先全球於新生兒全面施打 B 肝疫苗,至今成果斐然,青少年的 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 帶原率由 10~12% 下降至 0.8%,現況全台感染 B 肝的人數約為 180 萬,其中約有 4 成病人會引起反覆性肝炎發作,有可能需要服用抗病毒藥物治療。
健保自 2003 年起開始有條件給付 B 肝抗病毒藥物,不論是e 抗原 (HBeAg) 陽性或陰性,只要肝功能 (ALT) 上升至正常值上限的 2 倍以上 (>72U/L)2 次,2次追蹤間隔 3 個月,且 B 型肝炎病毒量 (HBV DNA) 需大於 2000 IU/mL,就可開始考慮服用抗病毒藥物。但若追蹤中發生黃疸指數 (total bilirubin)>2 mg/dL,或凝血酶原時間超過正常值 3 秒以上,可及時服用抗病毒藥物治療,不需觀察 3 個月。截至目前為止,B 肝抗病毒藥物治療成績可觀,國人慢性肝炎及肝硬化死亡率,從 2003 年十大死因第 6位,降至 2022 年第 11 位, 死亡人數也從最高的每年 5,621 人降至 4,107 人,肝癌的死亡人數也由每年 8,479 人下降至 7,781人,慢慢可看出 B 肝防治的成效。

B 肝屬免疫疾病,有機會產生自發性免疫病毒清除
目前 B 肝的口服抗病毒藥物,僅只抑制病毒繁殖,無法有效清除存在肝細胞核內的病毒基因體 (cccDNA)。反觀宿主的免疫功能,是目前清除 cccDNA 的唯一利器。有趣的是,在健保規範之下的藥物固定療程治療後停藥,若是發生肝炎復發,剛好給宿主一個機會產生自發性免疫病毒清除。
但 B 肝肝炎發作為何需要觀察 3 個月?因 B 肝屬去氧核醣核酸 (DNA) 病毒,本身並無直接致病性,發炎是肇因於宿主的免疫T 細胞反覆性攻擊帶有 B 肝病毒的肝細胞,引起肝細胞的凋亡及纖維化的結果,屬於免疫疾病,所以當患者發生肝功能 (ALT 或GPT) 上升,肝臟發炎同時也讓病毒減少,並不急著治療,臨床應觀察 3 個月來判斷宿主有無機會產生自發性免疫病毒清除。這與愛滋病或 C 肝屬於病毒疾病,只要有病毒存在就必須給予抗病毒藥物治療方向有所不同。

B 肝病人不敢停藥,但文獻發表其實風險不大
目前健保對 HBeAg 陰性的患者,提供 3 年的口服抗病毒藥物治療,治療中需驗 3 次 B 肝病毒 (HBV DNA),每次間隔 6 個月,若均為陰性即可停藥。在2018 年的研究,同樣也發表在Hepatology 顯示,停藥後 6 年內有 21% 的患者可持續維持肝功能正常及有效抑制病毒,每年有 6.3% 達到 HBsAg 消失,另有 19% 的患者發生病毒復發但肝功能正常,不需治療,每年也有 2.4% 達到 HBsAg 消失。反之,若發生肝功能上升及病毒復發的患者 ( 約有 22%),若選擇暫不治療,6 年有 19% 的病人達到 HBsAg 消失,但患者 ( 約有39%) 若選擇繼續藥物治療,每年卻僅有 0.2% 的病人達到 HBsAg消失,值得重視。
臨床上病人通常擔心停藥後一旦肝臟發炎,會發生肝臟代償不全甚或肝衰竭,因此不敢停藥,其實這樣的風險並不大。根據目前國內外的統合性文獻發表,其機率均小於 1%,因而死亡的病例更少,後者更可經由規律且密集的追蹤和及時治療來降低發生率。很清楚地,與長期治療相比較,固定療程有優越的安全性及療效,不過仍有部分學者會因為考慮樣本數不夠大、追蹤年代不夠久,而有所保留。

長庚跨院區合作,追蹤 10 年顯示固定療程組較優
為了進一步證明固定療程的安全性及療效,以減少醫師及患者的憂心,林口長庚及基隆長庚的肝病研究中心跨院合作,針對1,087 位服用口服抗病毒藥物的B 肝相關肝硬化病人進行長期追蹤研究,其中 494 位為固定療程組,593 位為長期服藥組。在平均追蹤 10 年後結果顯示,固定療程組的肝癌發生率比長期服藥組低 (15.7% 比 26.8%),肝病死亡風險亦減少 67%,同時固定療程組的病毒清除率也高過長期服藥組 12.8 倍。
個案分享
53 歲的肖先生是 B 肝帶原者,在 48 歲時因反覆肝炎發作而接受肝臟切片檢查發現有肝硬化,開始接受 3 年口服抗病毒藥物治療,治療過程中病毒抑制效果佳,兩年半時間都穩定處在病毒完全偵測不出的狀態。表面抗原定量也從開始治療時 1358 IU/ mL 降到 726 IU/mL,在與醫師討論後進行停藥與密集追蹤,過程中雖曾一度血液中病毒量上升超過 2000 IU/mL,但肝功能僅輕微異常,持續臨床追蹤,表面抗原定量在停藥滿第二年時跌到 100 IU/mL 以下,在停藥第 8 年正式消失並隨後出現抗體。超音波也從原本肝硬化的表現在停藥第二年後逐漸有改善,第九年時已看不出有肝硬化的跡象,彈性纖維超音波也顯示輕度纖維化 ( 第一級 )。
B 肝病人應遵從醫囑,定期追蹤
廖運範院士表示,這項研究結果給了固定療程 B 肝治療重量級的證據,比起長期服用藥物,姑不論金錢的耗用,服藥的不便,光是可大幅減少肝癌,增加病毒清除及增加病人存活,就應相信 B 肝固定療程會給病人帶來最大的好處。廖院士也提醒所有 B 肝患者,應定期追蹤,生活作息宜正常,需服藥治療者,應遵從醫囑服藥,一旦停藥,更應遵從醫囑定期追蹤,如此雖有 B肝,仍可過著彩色人生。
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資料來源與版權所有:健康醫療網
B肝肝硬化患者「停藥」降肝癌率? 學者:恐提高危險性!
記者張慈恩報導  2024-01-14
台灣每年約有13,000人死於肝疾病,其中肝癌是第二大致命癌症,而約70%的肝癌患者有B型肝炎。雖然B型肝炎仍難以治癒,但現有口服抗病毒藥物能有效抑制病毒複製且抗藥性極低,因此患者建議長期使用。然而,最近台灣有研究提出固定療程可降低肝癌和死亡風險,但是這研究結論是否可靠?方法有無缺陷?現有多位國際知名B肝研究學者和專家對此研究提出質疑與警告。
 
在肝硬化患者中停止治療是絕對有爭議的,因為肝硬化是肝臟突發炎症、肝功能失代償及肝癌發生的主要風險因子。

B肝「固定療程」 停藥可降肝癌與死亡率?
去年9月中旬,台灣媒體大幅報導林口長庚和基隆長庚醫院學者對B肝肝硬化患者採「固定療程」治療的研究,認為該研究「證實B肝肝硬化患者停藥可減低肝癌和死亡率」。雖然這些發現非常有趣,可能為慢性B型肝炎患者的抗癌機制提供新的見解;然而,這些發現與目前的醫療共識相矛盾,特別是因為先前已經有許多研究顯示,核苷(酸)類似物(NA)抗病毒藥物治療可以減少肝臟疾病的進展風險,減低肝功能失代償和肝癌的風險,甚至低水平的病毒血症也是發生肝癌的風險因素。
根據國際公認的B肝治療指南,除非患者達到表面抗原(HBsAg)轉陰,目前基本上都不建議對肝硬化患者停止NA抗病毒藥物治療,因為停藥將增高肝功能衰竭的風險。對於E抗原(HbeAg)陰性的患者,儘管一些研究表明在停止治療後可以提高表面抗原消除率,但在NA藥物治療廣泛覆蓋、成本低且安全性良好的情況下,但這種益處和風險需要平衡。台灣衛福部健保署也提供B肝肝硬化患者長期服用抗病毒藥物,不受療程時間限制。這些醫療建議乃是根據一系列嚴謹之臨床研究,證實肝硬化患者如果血液中仍能檢測到病毒,長期給予抗病毒藥物治療對患者是最有利的。

6國13位學者致函 警告貿然下定論恐提高危險性
該篇研究經肝臟病學期刊(Hepatology)發表後,先後有現有來自6個不同國家包括美國、加拿大、荷蘭、澳洲、中國和台灣共13位在B肝治療和肝病領域享有盛譽的專家學者,分別致函期刊主編,對該篇研究的方法正確性及結論提出質疑,並對B肝肝硬化患者停止抗病毒藥物治療的潛在危險性提出警告。在肝硬化患者中停止治療是絕對有爭議的,因為肝硬化是肝臟突發炎症、肝功能失代償及肝癌發生的主要風險因子。該研究是首個報導肝硬化患者停用NA抗病毒藥物後長期結果的研究,其發表之關鍵內容有需要進行深入澄清和進一步討論,不能因此斷然下結論。
保障肝硬化患者安全 不宜鼓勵停止抗病毒藥治療
鑑於停止B肝藥物治療的潛在風險以及對於肝硬化患者安全的擔憂,在還無法確認該研究方法的正確性,及研究發現的真實性之前,B肝患者、照護者、和一般醫療人員應參考以上不同專家提供的均衡、全面的觀點,不宜貿然建議肝硬化患者停止抗病毒藥物之治療。
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B肝患者何時可以停藥的問題的確需要十分慎重考慮,長庚醫院的這篇研究打破了台灣醫界長久以來的認知,不過真理越辯越明,大家都是為了消滅B肝病毒而努力,期待未來有更好的藥物與治療方法問世。
 

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資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會
新生兒打了B肝疫苗,為何還是感染? B肝帶原兒童的追蹤與治療
諮詢╱吳嘉峯(臺大醫學院醫學系小兒科教授、臺大兒童醫院肝膽腸胃科主治醫師)
撰稿╱黃秀美

自1986年起台灣已全面為新生兒施打B型肝炎疫苗,使B肝帶原率大幅下降,但仍有極少數孩子還是感染了B肝病毒,原因是什麼?B肝帶原孕婦可以怎麼做?B肝帶原的孩子又該如何追蹤、治療?
 
數十年前台灣是肝炎之島,母嬰垂直傳染是過去台灣人感染B型肝炎的主要原因。為阻斷肝炎持續傳播,台灣在1984年先針對B肝帶原媽媽所生下的寶寶施打B肝疫苗,如果媽媽是屬於e抗原(HBeAg)陽性且高病毒量的高風險媽媽,新生兒在出生24小時內,會多打一劑B型肝炎免疫球蛋白,藉此讓寶寶產生保護性抗體,防止B型肝炎病毒的感染。
  
疫苗世代的B肝帶原率 降至0.64%

1986年起,不管媽媽是否B肝帶原,均全面為新生兒施打B肝疫苗。所有寶寶在出生24小時內會接種第一劑B型肝炎疫苗,1992年以前出生者施打4劑血漿製造B肝疫苗,1992年後出生者施打3劑基因重組B肝疫苗,台灣成為全球第一個全面為新生兒施打B肝疫苗的國家。2019年7月起,再放寬到只要媽媽是B肝帶原者,新生兒在出生後24小時內,可公費施打一劑B型肝炎免疫球蛋白。
這些B肝防治政策的確讓台灣新生兒的B肝帶原率明顯下降。臺大小兒科張美惠教授團隊曾發表研究顯示,在1982年B肝疫苗政策實施「前」針對全國國小一年級兒童的調查,B肝帶原率為10%;而接種B肝疫苗後的世代研究從1984年開始,多年來持續進行中,每5年一次在台灣北中南東各區徵求受試者抽血,2024年5月臺大發表在《國際肝病》(Liver International)最新的研究數據發現,疫苗施打後的台灣新世代B肝帶原率已下降到0.64%。

新生兒B肝帶原的原因
然而相對來說,仍有極少數孩子雖然打了B肝疫苗及免疫球蛋白,還是從母體感染到B肝病毒,成為B肝帶原者。這些孩子為何會感染?
研究發現,如果是e抗原陽性且生產前病毒量偏高的媽媽所生的小寶寶,就算已經完整接種3劑的B肝疫苗與一劑B肝免疫球蛋白,寶寶的B肝帶原率仍有9∼10%左右。
此外,研究也發現,若高病毒量的孕婦在孕期16∼20周時,接受了羊膜穿刺檢查,也會增加寶寶B肝帶原的風險,勝算比(odds ratio, OR)約為5.28。推測可能是羊膜穿刺過程中,母親的血液與胎兒血液交流所致。
針對此一情況目前還沒有很好的研究與學會建議。依照現行作法,B肝帶原孕婦是懷孕24周時做B肝病毒量檢測,羊膜穿刺通常在第16∼20周進行,若B肝孕婦有進行羊膜穿刺檢查的需求,或許可以考慮提前做B肝病毒量的檢測,再視病毒量高低與醫師討論如何因應。
 
  

B肝高傳染孕婦用藥治療 高風險寶寶帶原率可下降
2018年起,國內針對B肝帶原孕婦,孕期第24周時檢測出e抗原陽性且病毒量高(≧106 IU/mL)者,可在第三孕期(27∼32周)開始B肝抗病毒藥物的治療。目前健保是給付惠立妥(Tenofovir)300 mg與喜必福(Telbivudine)600 mg,從27周持續吃到產後一個月,約在1∼2個月內(孕期31∼35周)即可把體內的病毒量降到103 IU/mL,有助減少新生兒垂直感染的機率。從國際的臨床試驗結果來看,這些高傳染風險孕婦用藥後,寶寶免於感染B肝病毒的成功率可達98∼100%;而臺大醫院2024年4月最新發表在《臨床感染疾病》(Clinical Infectious Diseases)的研究結果也顯示,高病毒量的媽媽用藥治療後,高風險寶寶的B肝帶原率可從新政策實施前的9∼10%降到1.72%左右。
至於要怎麼知道寶寶是否順利產生B肝表面抗體,沒有B肝帶原?目前只要媽媽是B肝帶原者,政府會鼓勵寶寶滿周歲時接受抽血檢查,檢驗是否有產生B肝表面抗體。若沒有B肝表面抗體也沒有B肝表面抗原,會再補打B肝疫苗;若確定感染B肝病毒成為B肝帶原者,就會進入B肝追蹤流程。
雖然幼兒期不見得會有B型肝炎的明顯症狀,但追蹤仍有必要,因為只要有B肝帶原就有肝臟發炎的風險,而進入發炎期的年紀,從2歲到6、70歲都有,若不積極追蹤,有可能會錯失早期治療的機會。
B肝兒童的追蹤原則與成人相同,建議每半年回診接受理學檢查和血液檢測,包括B肝病毒標記、肝發炎指數、胎兒蛋白等,以及接受腹部超音波了解肝臟結構的變化,必要時會加做肝纖維化掃描儀(Fibroscan)來測量肝臟的硬度,以評估肝臟纖維化的程度。

肝發炎達到標準 及早治療可增加功能性痊癒機會
目前台灣18歲以下的B肝治療準則與成人相同,肝發炎指數異常及病毒量需達到一定標準,其中e抗原陽性個案肝指數ALT達正常值上限2倍以上,同時病毒量大於20,000 IU/mL;e抗原陰性個案肝指數ALT達正常值上限2倍以上,同時病毒量大於2,000 IU/mL,健保就可給付用藥。然而美國肝臟學會B型肝炎治療指引建議兒童慢性B型肝炎帶原患者肝指數ALT達45 IU/L以上,可以考慮治療,雖然與台灣現有健保規範仍有落差,但是ALT在45∼80 IU/L之間的兒童,如果家長有意願也可以跟兒童消化科醫師討論藉由臨床試驗計畫治療的可能性。
不過兒童可選擇的藥物較成人少,台灣可用於18歲前的B肝抗病毒藥物有貝樂克與惠立妥,貝樂克的三角型藥錠可用於2歲以上幼兒;惠立妥的水滴狀藥錠,則適用12歲以上兒童,可惜台灣沒有引進兒童劑型的水劑或藥粉,因此在服用時,需依體重計算藥量,並以成人的藥錠切藥,使用上較麻煩。韋立得的圓型藥錠,目前台灣適用對象是18歲以上。

18歲前e抗原陰轉 功能性痊癒機會較大
近年美國肝臟醫學會與歐洲肝臟醫學會的專家建議,B肝藥物治療的目標可訂為「功能性痊癒」,亦即用藥後,達成e抗原轉成e抗體、B肝表面抗原消失,並在停藥超過24週(半年)後測不到病毒量。
而根據臺大的世代研究顯示,一開始是e抗原陽性的人,在平均長達25年的追蹤期中,約有16%的病人可以達到功能性痊癒。更進一步分析後發現,B肝帶原者只要能在18歲前完成e抗原陰轉,不管是靠自身的抵抗力或是經過藥物治療的介入,在40歲時能達到功能性痊癒的比例約2成5。反之,若是18歲後才完成e抗原陰轉,在40歲時能達到功能性痊癒的比例大約只有1成。
此外,研究也發現,年紀越大才e抗原轉陰的人,在轉換前會累積較高的核心啟動子(basal core promotor, BCP)突變病毒株,未來發生e抗原陰性肝炎、肝纖維化的風險較高,因此年紀越小就能完成e抗原轉換,累積的突變病毒株比例較低,相對應的風險也越低。因此18歲前,可說是功能性痊癒的黃金期,建議若已符合治療的適應症,宜積極用藥治療。此篇研究於2024年8月發表在《臨床胃腸病學與肝病學》(Clinical Gastroenterology and Hepatology)。
臺大醫院曾治療過一對慢性B肝帶原母子,孩子才3歲就出現肝指數異常,小孩因此接受貝樂克治療,一年後e抗原消失,再多追加一年的治療,總共治療2年多即停藥,每半年持續追蹤。而男童的媽媽也在30多歲時出現肝發炎指數異常,並接受治療,不過治療期比小孩更久。這對B肝帶原的母子並非特例,在臨床常常觀察到,同樣是接受B肝抗病毒藥物治療,小孩常常比媽媽更快完成e抗原轉換。

就醫宜主動告知有B肝帶原 口服類固醇宜謹慎
除了需要定期追蹤,B肝帶原的小朋友在日常生活上的照顧與一般孩童無異,不過要特別提醒的是,接受任何治療時,最好主動告知醫師有B肝帶原,尤其是要治療特定疾病如異位性皮膚炎、鼻炎、氣喘、腫瘤、發炎性腸道疾病、自體免疫疾病而需使用類固醇、免疫抑制劑或化療藥物時,有可能會讓潛伏的B肝病毒再度活化,大量複製。
門診曾有位國中男生出現皮膚黃、眼睛黃、小便呈紅茶色的黃疸症狀,仔細檢查才發現他是B肝帶原者,因治療異位性皮膚炎,使用口服類固醇藥物,導致B型肝炎急性發作引起肝衰竭,病毒量相當高。他原本並不知道自己有B肝帶原,更不知道口服類固醇藥物有可能會導致體內的B肝病毒大量複製,病毒量增加到上百萬,甚至上億。所幸,以B肝抗病毒藥物惠立妥治療後,已無大礙。也因此B肝帶原者不論年紀,在使用可能影響免疫力的藥物治療前,需事前與兒童或成人肝膽科醫師討論,是否要同時或提早一周服用B肝抗病毒藥物,以減少B肝病毒活化的機會。
台灣自1986年起,全面為新生兒施打B肝疫苗。

Q&A
Q:小時候打過B肝疫苗的青少年現在測不到B肝表面抗體,需要補打嗎?
A:B肝疫苗保護力約在9成5左右,約有5%的人即使打過疫苗也無法生成抗體。而即使產生保護力,到了14∼15歲時,約有10∼20%的人體內的B肝抗體會下降到驗不到。是否要補打B肝疫苗可依照生活中感染B肝的風險高低來決定,例如在醫療院所工作的醫護人員風險可能較高,就建議可追加一劑B肝疫苗,一個月後,9成到9成5的人都會再出現保護抗體。若家庭成員中有B肝帶原者,建議生活中不共用牙刷、刮鬍刀與牙間刷等,若測不到B肝表面抗體者,也可以考慮自費追加一劑B肝疫苗。

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風靡全球「瘦瘦針」Q & A 不只降血糖、減重, 還可治療脂肪肝?!
撰稿/楊佳容(好心肝門診中心家庭醫學科主治醫師、臺大醫院家庭醫學部兼任主治醫師)
近年瘦瘦針席捲全球,不只能夠降血糖,還能減重、護心腎,甚至有機會治療脂肪肝。但是使用瘦瘦針是否也有副作用?該注意什麼?
風靡全球「瘦瘦針」Q & A 不只降血糖、減重, 還可治療脂 
圖片來自PinMed

Q1:瘦瘦針除了治療糖尿病外,對哪些疾病也有療效?
「瘦瘦針」的主要成分是一種腸泌素類荷爾蒙「類昇糖素胜肽-1」(glucagon-like peptide 1 agonists, GLP-1)受體的促效劑。人體進食後,小腸會分泌GLP-1,不僅作用於胰臟、肝臟,還作用於腸胃道、心血管系統、大腦中樞。而GLP-1受體促效劑,除了能刺激胰島素分泌、抑制昇糖素分泌、延遲胃排空速率及抑制食慾,有效降低血糖、預防心血管疾病,還有減重效果,進而改善阻塞性睡眠呼吸中止症。另外,在糖尿病伴有慢性腎臟病的病人身上,也已證實能減緩腎功能的惡化。目前也有小型研究證實可改善因脂肪肝造成的肝臟發炎程度、減少肝臟脂肪堆積,尚有大型研究密鑼緊鼓進行中。由於此藥品多以「筆狀」設計給予病人施打,因此也被暱稱為「瘦瘦筆」或「瘦瘦針」。
Q2:瘦瘦針的藥物有哪幾種?哪些台灣已經可以使用?
目前國內經食品藥物管理署核准的單方GLP-1受體促效劑有3種,學名為liraglutide、semaglutide、dulaglutide,主要適應症為治療高血糖或預防心血管事件的發生;當中liraglutide與semaglutide各有一種產品核准用於體重控制,其他僅適用於第二型糖尿病患者(如下表)。近期,禮來藥廠研發的GLP-1/GIP雙重促效劑tirzepatide也已在2023年11月取得美國肥胖症的適應症,但目前國內尚未核准。
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Q3:哪些「瘦瘦針」藥物具有治療脂肪肝的潛力?
2024年6月有3篇脂肪肝藥物臨床試驗研究發表,兩篇刊登在重量級的《新英格蘭醫學期刊》(NEJM),公布了兩個減肥相關藥物survodutide和tirzepatide在二期臨床試驗中證實對成人代謝性脂肪肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)有顯著的效果。另一篇則刊登在《自然醫學》(Nature Medicine),公布了retatrutide對脂肪肝的二期臨床試驗結果。
1.Survodutide
Survodutide是 GLP-1加昇糖素(glucagon, GCG)的受體促效劑,除了降低食慾外,還可直接影響肝臟的能量消耗。研究對象為代謝相關脂肪性肝炎和輕度至重度肝纖維化病人,在治療48周後,survodutide組中43%∼62%的受試者脂肪性肝炎有顯著改善、肝臟脂肪含量減少30%以上的比率高達57%∼67%、肝纖維化程度改善的比率在survodutide組有34%∼36%,皆優於對照組。
2.Trizepatide
Trizepatide為GLP-1加胃抑素(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)的受體促效劑。研究對象為代謝相關脂肪性肝炎和中度或重度肝纖維化的患者,在治療52周後,脂肪性肝炎改善的比率為44%∼62%、肝纖維化程度改善的比率為51∼55%,比安慰劑更能改善代謝相關脂肪性肝炎 。
3.Retatrutide
Retatrutide是新型三效合一的減重藥物,是可作用於GLP-1、GIP、glucagon的促效劑,所以可以視為更進階的候選藥物。之前研究顯示最高可以減掉1/4的體重,最近發表的研究顯示脂肪肝的改善效果也很不錯,研究對象在治療24周後,與原本肝臟的脂肪累積量比較,平均減少42.9%∼82.4%;27%∼86%的參與者肝臟脂肪累積量<5%,回復正常狀態。此研究進行了48周,發現對於脂肪肝的改善,仍維持著顯著的效果。
4.Efinopegdutide
目前還有許多針對脂肪肝之藥物臨床試驗如火如荼進行中,例如efinopegdutide,也是GLP-1加昇糖素的受體雙重促效劑,在第二期臨床實驗發現,對脂肪肝的改善較FDA已核准的「瘦瘦針」semaglutide(1毫克)有更優異的效果。受試者治療24周後,使用efinopegdutide的人肝臟脂肪含量平均下降72.7%。
Q4:使用瘦瘦針有哪些副作用?
瘦瘦針為腸泌素類藥物,主要作用機制是促進胰島素分泌、抑制昇糖素、減緩胃排空及抑制食慾。腸泌素可能會引起腸胃道不適,包括噁心、嘔吐等,其實並不少見。根據文獻報導,約4∼27%的人剛開始會有噁心、嘔吐的副作用,嚴重程度不一,但通常人體會逐漸耐受。醫師在開立處方時,一般也會從較低劑量開始,逐步增加劑量,以減少副作用的發生。因瘦瘦針為醫師處方用藥,建議有需要的民眾仍須至醫療院所,由醫師評估後開立。
另外,2024年7月哈佛大學的團隊發表在《美國醫學會雜誌眼科學》(JAMA Ophthalmology)的研究指出,瘦瘦針(semaglutide)可能與非動脈炎性前部缺血性視神經病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)相關,會使供應視神經血液的動脈被阻塞,導致視神經缺氧、受損,甚至導致失明。研究發現使用semaglutide的患者發生NAION的比率比未使用者高出4倍∼7倍,不過該研究為回溯性研究,無法驗證因果關係,仍須進行更多大型隨機對照臨床研究來驗證。

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Q5:如何消除脂肪肝?目前國、內外最新的治療指引為何?
今年國、內外醫學會接連更新代謝性脂肪肝的指引,意味著脂肪肝與許多代謝相關疾病息息相關,已成為全球重要的健康問題。歐洲肝病醫學會於2024年6月發布最新的脂肪肝治療指引,重點節錄如下:
1.以「代謝性脂肪肝病」取代「非酒精性脂肪肝病」
過去為與酒精引起的脂肪肝區隔,而將一般常見的脂肪肝稱為「非酒精性脂肪肝」。歐洲肝病醫學會於新指引確定以「代謝性脂肪肝病」(metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, MASLD)取代「非酒精性脂肪肝」,這個改變反應了脂肪肝與肥胖、糖尿病、心血管疾病等代謝疾病有類似的病理生理機制。
代謝性脂肪肝病的診斷標準為存在「肝臟脂肪變性」,並加上以下5項心血管危險因子其中之一:

(1) 過重或肥胖:亞洲人BMI≧23或腰圍超標(亞洲男性≧90公分、女性≧80公分)。
(2) 血糖異常或第2型糖尿病:診斷符合第2型糖尿病(糖化血色素≧6.5%)或糖尿病前期 (糖化血色素介於5.7∼6.4%)。
(3) 三酸甘油酯≧150 mg/dl或接受降血脂治療。
(4) 高密度脂蛋白膽固醇過低:男性≦39 mg/dl、女性≦50 mg/dl或接受膽固醇治療藥物。
(5) 血壓≧130/85mmHg或是已接受降血壓治療。

2.診斷工具
若有代謝性脂肪肝病的成人,應先使用FIB-4來進行評分,若懷疑有肝纖維化可能,則可利用影像技術,如超音波與Fibroscan來進一步診斷。而臨床醫師也應同步評估心血管疾病的風險與其他可能的相關合併症,如第2型糖尿病、高血壓、高血脂、腎臟病、睡眠呼吸中止症、多囊性卵巢症候群。
3.藥物與非藥物治療
過去沒有可以治療代謝性脂肪肝炎的藥物,不過2024年3月美國食品藥物管理局首度核准一款用於脂肪肝的口服藥「Rezdiffra(resmetirom)」,這是一種甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor)的部分活化劑;Rezdiffra在肝臟中活化此受體,可減少肝臟脂肪累積,適用於患有中度至重度肝纖維化的成人代謝性脂肪肝炎,是目前唯一有助於改善肝臟發炎及纖維化的藥物。另有多種「瘦瘦針」藥物用來治療代謝性脂肪肝炎的效果也備受矚目,仍在臨床試驗中。
在非藥物治療方面,2024年的新指引特別強調透過飲食與行為治療來減輕體重,以減少對肝臟的損傷。體重過重的成人脂肪肝患者,減重5%能減少肝脂肪、減重7∼10%可以改善脂肪肝炎,減重大於10%可以改善肝纖維化。
飲食方面,原則為低熱量、低碳水化合物、低脂的飲食,其中地中海飲食模式有助降低脂肪肝與心血管疾病;此外,也需限制加工食品、含糖飲料等。運動方面,每周至少150分鐘中等強度的運動,或是至少75分鐘高強度的運動。
而台灣在過去兩年由台灣肝臟研究學會、中華民國心臟學會召集多位肝膽腸胃科與心臟科醫師共同發表了跨科別的共識,強調脂肪肝與心血管疾病的相關性,因此需要「心肝共治」。重點包括透過非侵入性的檢查來辨識脂肪肝病與肝纖維化的程度,強調非藥物的治療方法,如減輕體重、改變生活方式等的重要性。台灣的共識則更強調脂肪肝病人需要進行心血管的風險評估與管理,高風險的病人需轉診給心臟科醫師共同照護,民眾也應及早改變不健康的生活型態,才能同時照顧好自己的「心肝寶貝」!

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【晚期肝癌新進展】 第一線治療新增雙免疫藥物 新穎免疫治療模式的曙光
諮詢╱許駿(臺大醫學院腫瘤醫學研究所特聘教授、臺大醫院癌醫中心分院教學研究部主任)
撰稿/李宜芸、黃靜宜

免疫療法已成為抗癌利器,晚期肝癌的第一線治療有新的免疫藥物組合入列;除了近幾年廣泛使用的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)外,其他免疫治療方式(例如癌症疫苗、細胞治療)在固態腫瘤(包括肝細胞癌)的初步臨床試驗結果也顯示有機會奏效!
 
近幾年晚期肝癌的藥物選擇愈來愈多,目前有健保給付的第一線用藥包括標靶藥物蕾莎瓦(sorafenib)、樂衛瑪(lenvatinib),以及免疫加標靶藥物組合「癌自癒(atezolizumab)+癌思停(bevacizumab)」,也就是俗稱的A+B或者double A,此一藥物組合已於2023年8月有條件納入健保給付。
若第一線藥物無效,第二線療法有癌瑞格(regorafenib)、癌必定(cabozantinib)、欣銳擇(ramucirumab)等標靶藥物可以選擇;免疫療法則有吉舒達(pembrolizumab)或雙免疫藥物組合「保疾伏(nivolumab)+益伏(ipilimumab)」。若考慮健保給付,目前只有第一線選擇蕾莎瓦卻失敗的病人,才有機會使用健保給付之癌瑞格與欣銳擇。

  
第一線治療新增雙免疫藥物

值得注意的是,晚期肝癌的第一線治療有新進展,新增一款雙免疫療法組合:抑癌寧(durvalumab)+ 抑佳妥(tremelimumab)。此一組合早在2022年即通過美國食品藥物管理局(FDA)核准,其中抑癌寧是抗PD-L1的免疫檢查點抑制劑,幾年前已在台上市,而抑佳妥則是抗CTLA-4之免疫檢查點抑制劑,遲至今(2024)年在國內上市,療程只需打一針,但費用十分高昂,且因劑量較高,也要小心副作用。
從一項名為Himalaya的臨床試驗研究可知,使用「抑癌寧+抑佳妥」組合的病人,存活中位數(OS)是16.4個月,與使用蕾莎瓦組的病人存活中位數13.8個月相比,具臨床意義上的改善。此外,此組合的治療反應率(ORR)為20.1%,也明顯優於蕾莎瓦組的5.1%。因此,目前「抑癌寧+抑佳妥」的雙免疫療法已被列入國際肝細胞癌臨床診療指引,可作為晚期肝癌的第一線藥物選項。
此一組合目前健保並未給付,癌友若想用藥需考量病情、副作用及經濟狀況,且未必所有醫院都有進藥。

「保疾伏+益伏」
亦可望列入第一線治療

此外,2024年5月舉行的美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)中,一項研究發表引起矚目,為雙免疫療法組合「保疾伏+益伏」與第一線標靶藥(在這個試驗中有約85%對照組受試者使用樂衛瑪,15%使用蕾莎瓦)的比較,臨床試驗進行多年追蹤後,今年發表完整的存活分析結果。
研究顯示,在臨床試驗的前期,雙免疫療法組與標靶藥物組的療效並未看到太大的差別,大約一年半後,兩組病人的存活曲線才逐漸拉開。在24個月時,使用「保疾伏+益伏」雙免疫藥物組合的病人存活率達49%,使用蕾莎瓦或樂衛瑪則是39%;在36個月時,使用「保疾伏+益伏」的病人存活率為38%、使用蕾莎瓦或樂衛瑪的存活率為24%。整體存活時間中位數(overall survival)的比較,「保疾伏+益伏」組為23.7個月、蕾莎瓦或樂衛瑪組為20.6個月,達到統計學上顯著的差異。
而在治療反應率(objective response rate,腫瘤縮小的機率)上,「保疾伏+益伏」為36%、蕾莎瓦或樂衛瑪則為13%。腫瘤縮小維持的時間,「保疾伏+益伏」為30個月,蕾莎瓦或樂衛瑪為12.9個月。也就是說,使用「保疾伏+益伏」的優勢是,腫瘤縮小的機會變大,而且如果縮小的話,可以維持較久的時間。
不過此一研究中,標靶藥物樂衛瑪的表現也值得關注,研究顯示,標靶藥物組的病人平均存活時間也接近2年,打破過去所有肝癌標靶治療臨床試驗的紀錄。過去樂衛瑪與蕾莎瓦比較或蕾莎瓦與A+B此一組合比較時,標靶藥物組病人平均存活期大約只有13個月。對照組的存活時間成績不斷進步,是過去分析晚期肝細胞癌臨床試驗成績時經常被提出討論的議題。可能原因包括各種支持性治療的進步,有更多替代療法可供選擇,以及病患可能在更早期、腫瘤負擔(tumor burden)較低、身體狀況較好時即加入試驗等。
 

  
雙免疫療法
需注意免疫相關副作用的監控

在療效之外,雙免疫療法的副作用也需注意。「保疾伏+益伏」臨床試驗顯示,不管是雙免疫治療組或者是標靶藥物組,兩組的副作用程度均被歸類在grade3/4,也就是出現較嚴重、需要住院或者接受醫療照顧的副作用機率數據相似,分別是41%與42%;不過臨床實務上,免疫療法與標靶藥物的副作用不同,醫療照顧的方式與強度也不一樣。
尤其,「保疾伏+益伏」雙免疫治療組值得關注的副作用為肝臟發炎,有19%的病人出現肝臟發炎,其中大多數為grade3/4並需要使用高劑量的類固醇治療,這是使用蕾莎瓦或樂衛瑪不至於發生的情況,應為免疫療法引起。一旦發生,需要謹慎處理。
而與近期列入晚期肝癌第一線的雙免疫治療「抑癌寧+抑佳妥」相同,目前「保疾伏+益伏」的藥物組合也未有健保給付,因此決定是否用藥前也需考量經濟狀況,與醫師討論最適合的治療策略。
整體而言,目前晚期肝癌第一線治療的選項,從過去只有單一標靶藥物蕾莎瓦或樂衛瑪,短短幾年內進展快速,增加了免疫加標靶或者雙免疫的治療選項,對病人最顯而易見的好處就是對抗病魔的武器增加了。以目前臨床觀察,多數癌友第一線會選擇健保給付的「癌自癒+癌思停」組合,若使用此一組合無效接續使用其他第二線藥物,目前皆須自費,因此,不管是第一線或者第二線的藥物都可以嘗試,只是療效如何缺乏大規模臨床試驗的數據,但幾年後可能陸續會有不同醫院的個別用藥經驗以「真實世界資料」(real world data) 形式發表,可供參考。
  

其他免疫治療用於實體腫瘤已見到曙光
除了免疫檢查點抑制劑外,近年有多種新穎免疫治療在不同實體腫瘤(solid tumors)的早期臨床試驗顯示可能的治療潛力。首先是癌症疫苗 (cancer vaccine)的發展:由於次世代基因定序的大幅進步,研究者可以針對個別癌症病患的癌細胞進行定序,找出具有特異性的癌症抗原(neoantigen),再以此neoantigen製成「個人化」(personalized) 疫苗,強化病患的抗癌免疫反應,併用anti-PD1免疫檢查點抑制劑有機會進一步提高療效。此一作法已經在黑色素細胞癌、胰臟癌等的早期臨床試驗顯示初步療效。
今年美國Johns Hopkins大學醫院率領的研究團隊在接受過標靶藥物治療的晚期肝細胞癌病患嘗試此一治療模式,36位受試者中有11位腫瘤得到完全或部分緩解(Yarchoan M等,Nature Medicine 2024)。幾家發展新冠肺炎疫苗成功的藥廠(BioNT、Moderna)目前也積極投入開發個人化癌症疫苗。國內針對肝細胞癌病患目前尚無個人化癌症疫苗的臨床試驗。
  

CAR-T治療肝癌也展露頭角
其次是經基因改造的細胞治療(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)在實體腫瘤的治療運用。CAR-T全名為「嵌合抗原受體T細胞療法」,做法是抽取病人的T細胞做原料,在專門的實驗室進行基因改造,時間約需2~3周。改造後的T細胞可辨識帶有特定標靶的癌細胞進而精準擊殺,且輸入病人體內後會持續大量複製,猶如一支強大的軍隊不斷對付癌細胞。目前針對化療效果不佳的血液腫瘤病患,CAR-T已經是重要的救援治療之一。近年最新的臨床試驗更將CAR-T運用於各種實體腫瘤,甚至結合其他免疫療法以產生更好的效果。
今年ASCO年會上,中國浙江大學醫學院發表了以CAR-T治療肝癌的第一期臨床試驗。該研究以肝細胞癌表面的一個特異性高的分子glypican-3作為標的設計CAR-T。在23位可評估療效的受試者中,有超過一半受試者腫瘤有不同程度縮小,且因為CAR-T造成的免疫相關副作用相對輕微(Zhang Q等,ASCO2024, abstract #4018)。儘管仍有許多技術的細節待澄清,長期的療效與安全性待追蹤,但此研究結果顯示CAR-T用於肝癌或其他固體腫瘤治療是值得發展且可行的領域。目前臺大醫院癌醫中心分院即將與美國生技公司合作,在台灣展開肝細胞癌CAR-T臨床試驗計畫。
不過CAR-T治療也有風險,病人在接受CAR-T治療前,需接受淋巴清除性化療,此階段白血球趨近於零,免疫力十分低下,要嚴格注意感染問題。製作CAR-T需將病人的T細胞送往國外進行基因改造,約需等待一個月,若病人病況嚴重,也要考量是否能等待。過去血液腫瘤病患接受CAR-T治療的長期追蹤結果顯示,少數(目前資料應小於1%)病患後續產生T細胞白血病,可能與基因改造的CAR-T細胞有關。此外,CAR-T治療所費不貲,在未來的臨床應用將是另一門檻。
無論如何,晚期肝癌的治療武器愈來愈多元,選項越來越多,而最新的生力軍CAR-T也展露頭角,可望為晚期肝癌病人帶來更多希望。

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肝爹信箱有問必答(48)
撰稿 / 謝佳燕(本會專業護理師)2024-10-15
歡迎來電詢問
免費諮詢專線:0800-000-583

  
1.常吃隔夜菜是否會對肝臟產生不良影響?

Q:我婆婆是慢性B肝帶原者,雖然90歲了但生活仍能自理,一直都在南部老家獨居。老人家很節省,平常都會將吃不完的菜餚冷藏後再加熱食用,感覺一直在吃不新鮮的食物。想請問有沒有資料指出慢性B肝帶原者長期吃隔夜餐對肝臟會有不良的影響?
A:目前沒有資料顯示常吃隔夜菜對慢性B肝帶原者會有不良影響。但不論如何,營養攝取最好是新鮮、多元、衛生,應盡量在新鮮賞味期內食用完,減少吃隔夜餐之機率。
2.中重度脂肪肝竟會發生肝癌?
Q:我弟弟今年40歲,在學校擔任行政職。平時愛打電動遊戲不愛運動,更是甜食控,偶而做健康檢查,中重度脂肪肝已相隨多年。3個月前在腹部超音波檢查中意外發現了一個3公分的肝癌。他沒有B或C型肝炎,也沒有酗酒,為什麼竟會發生肝癌?
A:已有許多資料證實,脂肪肝雖無明顯症狀,然而長期存在仍可能會造成肝臟慢性發炎,進一步進展為肝臟纖維化、肝硬化,甚至肝癌的產生。除了肝切片以外,因為沒有較簡單且有效益的非侵襲性檢查方式能判斷慢性肝炎、肝纖維化甚至硬化是否存在,故建議盡量努力讓脂肪肝消失,以?後患。
3.先生肝腫瘤復發,可接受重粒子治療嗎?
Q我先生有慢性B型肝炎,自6年前就陸續有肝癌發生,曾接受過手術切除和腫瘤電燒。本月初回診,電腦斷層顯示腫瘤又復發,2顆各約2∼3公分,醫師評估仍可採用電燒治療。最近在網路上有看到重粒子治療之報導,不知道我先生的狀況適合接受這種治療嗎?
A:你先生雖然腫瘤又復發,但仍可用電燒治療,故建議還是接受電燒治療為宜。
重粒子治療屬於放射線治療的一種,雖然有相當不錯的療效,但目前尚無健保給付,屬較後線之治療方式,僅當無法接受根除性治療時之一種選擇。

4.同事有兩顆膽息肉,為何醫師建議切除膽囊?
Q:我有膽囊息肉多年,息肉沒有變大,都在0.4公分左右。最近我同事提及他有兩顆膽囊息肉,約0.6∼0.8公分,但醫師卻建議切除膽囊,想請問醫師為何如此建議?
A:小於1公分的良性膽囊息肉,定期追蹤無變化,一般不需要處理。但若膽囊息肉大於1公分,因有資料顯示未來可能有演變成癌症之機率,故一般會建議考慮接受膽囊切除手術。
你同事的膽囊息肉雖未超過1公分,但有可能是因膽囊息肉逐漸增大,或者是息肉疑似有病變,因此醫師才會建議做預防性的膽囊切除手術。
 

5.釔90療法是肝癌的新治療方式嗎?
Q:爸爸有慢性C肝且併有肝硬化,雖然已接受過C肝口服藥物治療且病毒已根除,但不幸的是後來陸續出現肝癌,也多次接受腫瘤電燒治療。最近新發現的這顆因位置不宜再採用電燒,醫師有建議做「釔90療法」,請問這是新的治療方式嗎?
  

A:針對肝臟惡性腫瘤之「釔90療法」已行之有年,係將內含放射物質釔90之微球體,透過肝動脈運送到肝腫瘤處,在病人肝內釋放出β射線,算是「體內」的放射治療,可殺死癌細胞而讓腫瘤變小甚至消除。 此治療通常只需要一次療程,而且副作用低,但術前需評估肝臟功能,避免導致肝衰竭。現階段「釔90療法」尚未納入健保給付,須自費約台幣70萬元。
 

6.是否需要每年做肝纖維化掃描檢查?
Q:我是慢性B肝帶原者,有固定追蹤。去年開始,公司的健檢項目中,除了必備的腹部超音波外,另增添「肝纖維化掃描( Fibroscan)」檢查,透過此一檢查,我竟有S2(中度脂肪肝)及F0∼F1級的纖維化,醫師要我努力減肥。請問我是否需要每年都做「肝纖維化掃描」檢查?
A:你目前的病情不需要定期接受「肝纖維化掃描」檢查。非侵襲性的「肝纖維化掃描」檢查被用來取代肝切片,雖然其判斷肝纖維化的準確度比不上肝切片,仍為國際專家學者所接受,因而其應用越來越普及。但對於慢性B肝患者,於定期追蹤時使用傳統的腹部超音波檢查判斷有無肝硬化及脂肪肝已足敷臨床所需,只要肝發炎指數正常且腹部超音波影像沒有變化,一般不需要安排自費的「肝纖維化掃描」,因為其所提供的數值仍無法精準的判斷肝纖維化的程度,建議你必要時再請教主治醫師。

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藥物治不了B肝? 食藥署:因「它」藏於肝細胞內
羅碧/核稿編輯  2024-07-26
B肝藥物無法治癒B肝,但是C肝卻可以被藥物治癒,這是為什麼呢?食藥署在臉書專頁「藥博士 正藥說」發文說明,B肝病毒中存在一種共價閉合環狀DNA(cccDNA),會躲藏在肝臟細胞裡面,無法使用藥物清除,所以難以治癒。而C肝藥物治療以複方抗病毒藥物為主,治癒率可以高達9成以上。
 
食藥署表示,常見需要治療的病毒性肝炎,主要是B肝以及C肝,而現在兩種病毒性肝炎的主要治療,都是以口服抗病毒藥物為主;圖為情境照。(圖取自shutterstock)

食藥署表示,常見需要治療的病毒性肝炎,主要是B肝以及C肝,而現在兩種病毒性肝炎的主要治療,都是以口服抗病毒藥物為主。肝炎的藥物治療仰賴於按時服用藥物,如果沒有規律服藥,可能會產生抗藥性,造成治療的困難度增加。
B肝屬DNA病毒
食藥署提到,B肝抗病毒藥物可有效地抑制,B型肝炎病毒的複製,避免肝臟發炎以及惡化。但是因為B肝病毒中存在一種共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA;cccDNA),會躲藏在肝臟細胞裡面,無法使用藥物清除,所以難以治癒。
C肝屬RNA病毒
食藥署指出,C肝共分為六型,台灣主要為第一型跟第二型。C肝的治療藥物在2014年有突破性的發展後,陸續有許多的口服抗病毒藥物出現,藥物治療以複方抗病毒藥物為主,藉由在不同的作用位置抗病毒,來達到根除病毒的作用。經過準確的治療,治癒率可以高達9成以上。
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C肝嘸醫? A、B、C型肝炎治療一次看
羅碧/核稿編輯  2024-07-20
有民眾發現自己的健檢報告「有C肝」,擔心沒有藥醫治,會演變成肝炎、肝硬化、肝癌,其實不用擔心,目前C肝是有藥可治,反倒是A肝沒有藥物可治療。
 
食藥署表示,現在醫學技術下,檢查出肝炎,趕快就醫,定期追蹤,控制好病毒或是按時服藥,都能減緩肝炎三部曲發生;示意圖。(圖取自shutterstock)

食藥署在臉書專頁「藥博士 正藥說」表示,在現在醫學技術下,檢查出肝炎,趕快就醫,定期追蹤,控制好病毒或是按時服藥,都可以大大減緩肝炎三部曲發生。
A型肝炎 支持性治療
食藥署指出,目前A型肝炎沒有藥物可以治療,通常是採取支持性治療,等待身體自行痊癒。而得過A肝之後,也會產生抗體,終身免疫。
B型肝炎 抗病毒藥物
食藥署說,B型肝炎是最常聽到的病毒性肝炎。目前的藥物治療主要以抗病毒藥物為主,藉由抑制病毒複製,來降低體內的病毒量,但尚沒有辦法完全清除病毒。
C型肝炎 藥物治癒機率高
食藥署表示,C型肝炎的治療在最近幾年非常火紅,在全口服抗C肝病毒藥物上市後,治癒率高達9成以上,是三種肝炎中,唯一可以使用藥物治癒的肝炎。

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48歲男不菸不酒 愛喝「1物」大吐血!只能換肝保命
三立新聞網 記者施春美/台北報導  2024-10-04
脂肪肝在台盛行率非常高,平均每3人就有1人有脂肪肝。肝膽胃腸科醫師錢政弘表示,一名48歲男子15年前就體重過重,已有中度脂肪肝,雖無B肝或C 肝、也不抽菸或喝酒,但男子10多年來飲食未忌口,常喝甜的飲料,如汽水、手搖飲,從來不喝水,最後嚴重肝硬化與腹水,只剩換肝一途保命。
 
▲脂肪肝在台盛行率非常高,平均每3人就有1人有脂肪肝。(示意圖/Pixabay)

基隆長庚醫院肝膽胃腸科醫師錢政弘在其臉書表示,一般而言,脂肪肝變成肝硬化,需要20~30年,但最近他遇到一名48歲男性病患,15年前在門診追蹤,當時男子33歲、身高163公分、體重95公斤,肝指數過高,且有中度脂肪肝,沒有B/C 肝、喝酒或抽煙。推測為與肥胖有關的非酒精性肝炎。
他表示,像這樣的慢性肝炎,平均每7.7年肝臟纖維化會嚴重一個等級,約30年會肝硬化,並會增加糖尿病和心血管疾病的死亡風險,最高多2.5倍。患者此時應積極減重,讓肝臟的脂肪減少,以免持續肝炎和纖維化。
該患者當時曾持續追蹤一年,後來就未回診。去年患者再就醫的時候,就是因吐血到院急救,檢查發現已是嚴重肝硬化合併食道靜脈曲張出血,和大量的腹水。
錢政弘將患者的電腦斷層與腹部超音波影像,與14年前的舊片相比,發現肝臟萎縮至原本的1/3,「肝臟硬化、縮小後,肝門靜脈壓力上升,腹腔內的血液無法回流到肝臟,就會持續產生大量的腹水及食道靜脈瘤,到了這個階段,治療方式只有換肝一途。」
在過去一年中,該患者每隔1~2週,須到醫院抽腹水,以緩解腹脹,共計共抽約20萬毫升(200公升)的腹水。直到一位年輕人因意外重傷,家屬願意遺愛人間捐出肝臟,上述病患才有幸能換肝續命。
錢政弘問患者,這10幾年為何未減重。患者回答,因認為脂肪肝很普遍,應該無礙,因此飲食未忌口,常喝甜的飲料,例如汽水、果汁、手搖飲都喝,「從來不喝水。」還曾胖到100多公斤。
錢政弘並表示,患者原本以為肚子大是肥所致,未意識到肚子大是有腹水造成,一直到雙腳水腫、走路會喘、吐血才看醫生,這時就已經太晚了。如果患者早一點回診追蹤,這些問題是可以很快發現及治療的。

 

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資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會
腹痛、嘔吐, 是腸子打結、阻塞了?
撰稿/朱祐龍(好心肝門診中心肝膽腸胃科主治醫師)
一般人出現腹痛嘔吐,常自我診斷為腸胃炎,不過若一段時間後症狀未能緩解,也要小心是否為腸阻塞。
 
圖說:腸胃炎與腸阻塞可從症狀發生的時序來區別。

65歲林先生4年前成人健康檢查時發現糞便潛血陽性反應,但因為害怕做大腸鏡而沒有去就醫。近幾個月來開始覺得排便較不順暢,但仍不以為意,自行在藥妝店買了調整腸胃的保健食品,卻仍未見好轉,並漸漸地出現腹脹、腹部悶痛等症狀。這幾天林先生一點食慾也沒有,甚至吃少量食物也都吐出來,被家人帶到急診,經一系列檢查,最後發現是大腸癌導致腸阻塞。
  
腸胃炎、腸阻塞大不同

腸胃炎是細菌或病毒透過污染的食物或水源入侵人體的胃腸道,導致腸道機能受影響無法正常執行蠕動及消化功能。腸胃炎較常出現的症狀為發燒、噁心嘔吐、腹痛、腹瀉等。不同的病菌潛伏期從數小時到一周都有可能,一旦出現症狀通常約5~10天會緩解。
腸阻塞是指腸道的管腔狹窄或腸道中有東西塞住,導致腸子內的空氣、食糜、消化液等物質無法順利通過,因此可能出現腹脹、腹痛、排便量減少等症狀。甚至食物一直積在腸道中無法排出,轉而往上湧出,造成嘔吐的情形。
雖然腸胃炎跟腸阻塞都可能出現腹痛及嘔吐的症狀,但兩者還是可以從臨床表現來區別。首先就症狀的時序上,腸胃炎多為急性,原本健健康康的人在吃到不乾淨的食物後突然發生腹痛、嘔吐、腹瀉。腸阻塞較常見是慢性的,少數是急性腸阻塞。慢性腸阻塞一開始可能只表現出輕微的腹脹及排便不順,但隨著越來越多的食物累積在腸道中,不適感逐漸加劇,最後才表現嘔吐。
再來就症狀而言,由於病菌可能分泌毒素刺激腸道或影響腸道對水分的吸收,腸胃炎除了嘔吐以外,常合併腹瀉;相反的,腸阻塞的病人因食物或糞便無法通過阻塞的位置,會以排便量減少或便祕來表現。此外,腸胃炎因為是病菌感染較常合併發燒,腸阻塞除非進展到腸壞死階段,否則較少出現發燒症狀。

小腸、大腸都可能阻塞
術後沾黏與大腸癌為主因

依阻塞的位置不同,可區分為小腸阻塞或大腸阻塞。成年人造成小腸阻塞最常見的成因是術後沾黏,幾乎任何腹內手術術後都有可能發生,而且在手術後近期乃至手術後多年都可能發生,其餘成因有克隆氏症、疝氣、膽結石等。小孩造成小腸阻塞的常見原因為腸扭轉、腸套疊及疝氣。
而大腸阻塞的主因是大腸直腸癌,因為糞便的水分在大腸逐漸被吸收,到脾彎處會開始成為固體,容易發生腸阻塞的大腸癌會在脾彎之後(降結腸、乙狀結腸或直腸),但只要腫瘤長得夠大,在任何一段腸道都可以造成阻塞。其他成因有大腸扭轉及術後腸道狹窄。
  

腸扭轉
先天結構異常或臥床便祕所致

腸扭轉(volvulus)或稱腸扭結,就是腸子出現打結的情況。兒童的腸扭轉大多是先天問題,當胎兒的腸道在生長發育時,會逐漸增加長度並自行扭轉到合適的角度放入腹腔正常的位置,如果旋轉角度有所偏差,就會出現先天性腸道扭轉不全(congenital malrotation),容易發生腸扭轉。年長者若長期臥床,因為腸子蠕動減慢,若再加上便祕問題,會讓腸子出現愈來愈長的情況,也容易發生腸扭轉,較常發生的位置為盲腸及乙狀結腸。
診斷腸扭轉要靠影像檢查,X光會出現咖啡豆形狀的腫大腸子(coffee bean sign)或電腦斷層看到腸繫膜呈漩渦狀扭轉(whirlpool sign)。
成年人的大腸扭轉較少自行緩解。盲腸扭轉最好的處置方式是立即手術復位及固定。乙狀結腸扭轉若未出現腸壞死、腹膜炎等嚴重狀況,可先嘗試使用內視鏡慢慢地通過扭轉處,讓裡面大量糞水及氣體噴出,減少腸道壓力使扭結得以復原,但內視鏡處置的復發率高,後續仍應考慮手術將部分乙狀結腸切除;若已經出現腸壞死則應立即手術治療。

腸套疊
好發於小孩病毒感染過後

腸套疊(intussusception)是指近端腸子滑進遠端腸子,如桶套般堆疊的狀況。當腸子疊在一起時,腸繫膜的血管會受到壓迫,初期出現靜脈淋巴回流受阻、腸道腫脹、腸阻塞,但若時間一久,會影響動脈血流供應,造成腸子缺血壞死。成人的腸套疊多起因於腸道腫瘤(良性惡性都有可能);小孩則多與病毒感染腸道淋巴腫大有關。
診斷腸套疊須注意病患年紀,嬰幼兒好發年齡是3個月到3歲,若於此年齡層之外,要小心其他疾病。小孩的腸套疊多為突發性,症狀有間歇性痙攣性腹痛、草莓果醬狀的血便及嘔吐。若臨床表現上懷疑腸套疊,又於腹部摸到腫塊,最好的工具是超音波檢查。成年人腸套疊發生的機會低,只有約1%的腸阻塞是源於腸套疊,也不似嬰幼兒突發性的發作,常經歷數天至數周慢慢惡化。腹部X光、腹部超音波、大腸鋇劑攝影及腹部電腦斷層都可做為診斷工具。
治療的部分,嬰幼兒建議以鋇劑或食鹽水灌腸回復術為主,約8成可以成功復位,若灌腸回復失敗、腹膜炎或疑似腸道破裂,則需考慮手術治療。成年人多起因於腸道腫瘤,治療上以手術為主,同時處理套疊與腫瘤。

腸阻塞檢查
腸阻塞發病初期,有時很難單就症狀和其他腸胃道疾病鑑別,需要配合進一步的理學和影像學檢查才能確診。包括以聽診器聽腸音,判斷腸子蠕動狀況,以及進行觸診、病史詢問等。需要了解病人的排便習慣、有沒有接受過手術、使用藥物等狀況。
若懷疑腸阻塞可以先藉由腹部超音波或X光檢查來診斷,若情況較複雜,有可能需進一步安排電腦斷層等檢查,確認腸阻塞的部位和原因,最重要目的是要確認是否有惡性腫瘤。

多攝取蔬果並運動 定期大腸癌篩檢
腸阻塞可能發生在任何年齡層,但年長者為高危險群,因為年長者擁有最多腸阻塞的風險因子,比如便祕、運動量不足或水分攝取較少,加上腸子也會隨著年齡增加而老化,使得蠕動變差,就容易產生腸阻塞。此外,年長者曾經動手術的比例也較高,因此較易發生手術後腸沾黏的腸阻塞。
為了避免腸阻塞發生,平時應注意蔬果水分攝取、多增加運動並改善排便習慣。最重要的是,因為大腸癌是造成腸阻塞的主因,所以要記得定期做大腸癌篩檢。目前國民健康署針對50到74歲民眾,每2年一次免費定量免疫法糞便潛血大腸癌篩檢,若篩檢出陽性就應該接受大腸鏡檢查。

 

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