資料來源與版權所有:台北榮民總醫院
食道靜脈曲張出血的系列性研究與創新醫療技術
胃腸科 侯明志主治醫師/教授
步上研究的啟門磚
還在藍白幻燈片的時代，我的第一篇文章發表在當時第一名的感染科期刊(Journal of Infectious Disease)，主題是異性性接觸是台灣成人急性B型肝炎主要的傳染途徑，猶記得當時寫作過程前後修改數十次，增了又刪、刪了又增，去蕪存菁，終於鍊成鋼，吳肇卿教授在我最後一校稿寫了excellent，便投寄出去。這是我的處女作，學得了寫作的精髓。入山易，進門難。在完成總住院醫師訓練後，不免徬徨，心想不如學得一身功夫，下山闖天下，李壽東老師開了大門，引我進入門脈高壓的世界，發覺門內師兄弟各個武功高強，左右逢源，可以彼此切磋。慢性肝病是台灣的國病，我先廣泛閱讀了近一、二十年來有關肝硬化主要併發症－食道靜脈曲張出血－的文獻，從此浸溺其中，結合臨床與研究，開始了漫長的胃食道靜脈曲張防治之旅。在1980年代，胃食道靜脈曲張出血是肝硬化最慘烈的併發症，一次出血斃命的病人約1/3，另有1/2的病人在一年內不斷再出血死亡，經過一年就只剩1/3病人存活。在最近20幾年，由於對胃食道靜脈曲張出血病生理的了解，新的藥物及治療方法的問世，使得六週內的死亡率已降至20%左右，這是肝臟學的一大成就，很慶幸地，我們也在這一段歷史上扮演一角。
內視鏡結紮治療取代內視鏡硬化劑注射治療食道靜脈曲張出血
食道靜脈曲張出血來勢洶洶，1995年前治療主要藉助血管收縮劑如vasopressin與somatostatin及其衍生物，內視鏡治療則利用硬化劑注射治療造成血管組織的壞死栓塞。內視鏡硬化劑注射治療雖然可以控制急性食道靜脈曲張出血，也可以防止再出血，但併發症多，尤其是術後食道狹窄發生率將近20%，且再出血率近30-50%仍偏高，改善空間很大。1992年，內視鏡結紮治療食道靜脈曲張方法正式問世，我們立即進行臨床研究，在1995年發表了亞洲第一篇比較內視鏡結紮與硬化劑注射治療食道靜脈曲張出血的研究，刊登於肝臟學最權威的學術期刊Hepatology，讓自己很振奮鼓舞。結果是內視鏡結紮比硬化劑注射治療有明顯較低的再出血率(20-25%)，併發症較少(<10%)，根除食道靜脈曲張的治療次數也較少等優點，它的併發症主要是來自外套管(overtube)，若使用目前多發性結紮器，併發症將更少，進一步確立內視鏡結紮在治療食道靜脈曲張出血的主要角色，目前本篇文章已被國際期刊引用超過150次。國際的共識建議處理急性食道靜脈曲張出血時，食道靜脈曲張結紮治療乃內視鏡治療首選，配合2-5天的血管收縮劑可以更進一步減少早期再出血。
中場進修，家庭生活的補給站，為走更遠的路
1995年同時赴美進修，便過了一年拋棄臨床，日出與鼠輩為伍，日落享受天倫之樂的日子。一年中苦中帶樂，也發表了三篇文章於肝臟學期刊(Hepatology)。1996年學成歸國，又重拾熱愛的臨床工作，繼續捲入胃食道靜脈曲張出血防治研究的漩渦裡。
食道靜脈曲張出血的診斷
臨床上處理靜脈曲張與非靜脈曲張的方法迥然不同，因此正確診斷相當重要，但是正確診斷有相當的困難性，因為肝病患者也常併發其他可能出血的病灶，如胃與十二指腸潰瘍、Mallory-Weiss症候群、門脈高壓胃病變等。食道靜脈曲張出血的診斷，依靠內視鏡觀察到食道靜脈曲張血管正在噴血，或滲血的直接證據不到1/3，超過一半病人進行內視鏡檢查時已非活動性出血，因此其餘2/3需藉助間接證據，比如發現黏著血塊(adherent clot)、大型靜脈曲張、有紅色徵兆(red color sign)，並排除其他可能出血源，而這些間接診斷可能造成假陽性或假陰性的診斷，不利病人處置。
我們發現在食道靜脈曲張上的白色乳頭徵兆(white nipple sign)，在病理上代表血管破洞。從黏著的血栓(adherent clot)變成紅色血栓蓋(red plug)，隨紅血球溶解後形成白色血栓蓋(white plug)，即是我們所謂的白色乳頭徵兆。根據我們的觀察，白色乳頭徵兆診斷食道靜脈曲張出血具有100%的特異性，但是敏感度在24小時內最高只有50%，隨時間過去敏感度降低，經過七天幾乎消失不見（表一），因此可以觀察到白色乳頭徵兆幾乎可以100%診斷出血，但是必須儘快在出血24小時內作內視鏡才有比較高的診斷價值，這樣的系統觀察也發表在1996年的美國腸胃學期刊(American Journal of Gastroenterology)。
內視鏡治療對門脈高壓胃病變與食道運動功能的影響
由於內視鏡結紮立即阻斷食道靜脈的血流，可能使胃部血流阻滯，加劇門脈高壓胃病變(portal hypertension gastropathy；PHG)。事實上，內視鏡結紮治療與硬化劑注射治療後，門脈高壓胃病變情況有可能出現惡化、或不變、甚至緩解都有，只是這些變化在內視鏡結紮後發生較快，而硬化劑注射治療後則較晚發生。但不論結紮治療與注射治療，這些變化都是一暫時性過程，隨時間過去都會回到治療前的狀態，可能是原來的血流動力已經決定門脈高壓胃病變的嚴重程度，內視鏡治療造成胃部血流的衝擊都是暫時性的。我們的觀察也在1995年刊登在最專業的內視鏡期刊(Gastrointestinal Endoscopy)。
在內視鏡結紮與硬化劑注射治療食道靜脈曲張出血乃藉由破壞食道靜脈血管，難免食道壁的肌肉層也會受到波及，尤以硬化劑注射治療為甚。因此，我們設計利用核子醫學閃爍攝影的方法，每三個月定期檢測內視鏡結紮與硬化劑注射治療後食道運動的功能，發現內視鏡結紮治療後，食道運動功能並不會明顯受影響，可能是結紮並不會侵犯到肌肉層，相對地硬化劑注射治療後食道運動功能卻變差了，但食道受損的功能會隨時間而逐漸回復正常，可能是由於發炎的逐漸消退與組織的修復，此觀察也發表在1997年的美國胃學期刊(American Journal of Gastroenterology)。可見長期而言，不論內視鏡結紮與硬化劑注射治療都不會影響門脈高壓胃病變及食道運動的功能。
內視鏡治療後食道靜脈曲張復發的議題
儘管內視鏡結紮治療已經取代硬化劑注射治療成為急性食道靜脈曲張出血的治療首選，但就長期而言，是否能保持優越性仍需進一步追蹤探討。內視鏡結紮治療後食道靜脈曲張容易復發是它的缺點，主要是由於內視鏡結紮治療只能消除表淺的靜脈曲張，不像硬化劑注射治療注入的硬化劑可以流入深層的血管，因此深層血管根除機會可能較高也不易復發，確實目前有越來越多的證據證實，食道深層側枝循環血管越多者，食道靜脈曲張越容易再出血與復發。
事實上，我們也作了長期的觀察，發現不論結紮治療或硬化劑注射治療，在根除表面食道靜脈曲張後，有將近60%的病人食道靜脈曲張會復發，只是結紮治療後復發較早，且同一病人容易反覆復發。不論內視鏡結紮治療或硬化劑注射治療，若兩年內食道靜脈曲張無復發就不太容易復發了（圖二），可能是這些無復發病人的其他側枝循環已經被開通，不須從食道壁再發生。雖然根除前再出血的次數約是根除後的2-3倍，這2-3倍的出血數集中在內視鏡治療後到根除間2-3個月，相對於根除後漫長的數年歲月，可見在食道靜脈曲張根除後再出血的情況非常罕見，如果病人食道靜脈曲張根除後接受定期追蹤檢查，再出血的機會更是微乎其微，因此儘管內視鏡結紮治療後病人的食道靜脈曲張較易復發，但就長期追蹤而言並不因此增加再出血的機會。
對於長期追蹤的總療程，對內視鏡醫療資源的負擔，內視鏡結紮治療也不會因此比硬化劑注射治療加重，因為在早期就必須付出更多次的硬化劑注射治療來根除食道靜脈曲張及治療再出血，尤甚者，我們發現食道靜脈曲張注射治療後，從次發性胃靜脈曲張出血的機會似乎較多，可能是由於食道靜脈曲張注射治療阻塞了食道深層的側枝循環，逼迫胃部的側枝循環開啟，總結就長期的追蹤看來，雖然內視鏡結紮治療後，食道靜脈曲張較易復發，但不會因此增加再出血的機率與內視鏡治療的負擔，故仍可保持內視鏡結紮治療的優越性。以上的觀察，我們分別發表在1998年Journal of Hepatology及1999年Scandinavian Journal of Gastroenterology。
創新內視鏡三明治治療法來降低復發機會
鑒於內視鏡結紮治療併發症少但復發率高，硬化劑注射治療後併發症多但復發率低。我們設計在食道靜脈曲張血管上下端作結紮，在兩結紮端中間注射少量硬化劑，由於上端已經結紮可以阻滯血流，這時便不需要大量的硬化劑，希望這樣合併內視鏡結紮與硬化劑注射治療的三明治療法可以截長補短，達到減少再出血與復發的目的。我們的結果是雖然復發確實減少（圖四），但再出血無進一步改善，且仍可能帶來食道狹窄的併發症。結果發表在2001年的Gastrointestinal Endoscopy。除本研究外，在前後時間，國際上也有多位利用各種不同內視鏡結紮治療與硬化劑注射治療的合併方法來治療食道靜脈曲張出血，結果認為合併療法只會帶來更多併發症，臨床上並不建議常規使用。
內視鏡治療療程的建議
在內視鏡結紮治療或硬化劑注射治療後，下次治療該間隔多少時間？不同的專家各有主張，從一周到一個月不等，而且各有各的優缺點。太遲，怕食道靜脈曲張長大出血；太急，怕治療後的傷口未癒出血。目前尚無研究釐清何種治療時間間隔以及追蹤時程對病人最有利。就我們的觀察，食道靜脈曲張治療後的傷口約80%的病人在三週內可以完全癒合。除了病人剛出血住院有大型的食道靜脈曲張，也許可以每週進行一次內視鏡檢查判斷是否進行治療外，出院後我們建議每3-4週接受內視鏡檢查，以避免尚有未癒合的廣泛性潰瘍讓病人白跑一趟。
至於治療後給予黏膜保護劑如sucralfate，雖可加速傷口癒合，但不影響症狀的有無，更不影響再出血的機會，因此我們並不建議內視鏡治療後例行給予黏膜保護劑，這樣的觀察我們已刊登在1998年的Journal of Gastroenterology and Hepatology。
食道靜脈曲張血管壓力與再出血有關
根據物理定律Laplace’s Law：血管承受的張力＝管內外壓力差×血管半徑÷血管壁厚薄。可見血管壓力是決定靜脈曲張是否破裂的重要驅使力。我們在治療接受硬化劑治療的病人，同時利用針刺食道靜脈曲張血管，直接測量食道靜脈曲張血管壓力，證實靜脈曲張血管越大(代表血管半徑)，血管上有紅色徵兆(代表血管壁厚薄)者，食道靜脈曲張壓力越大；在第二次治療過程，偵測食道靜脈曲張血管壓力比第一次高的病人，將來較易再出血（圖五）。可見針刺測壓不但可以研究病生理，也可以篩檢高危險群。此研究結果已發表在1998年的Journal of Hepatology。目前我們也安全有效應用針刺測壓來測量接受內視鏡結紮病人的食道靜脈曲張血管，結果接受刊登在2009年的Hepatogastroenterology。
食道靜脈取張出血的嚴重度與有血液流學（hemorrheology）的關係
根據物理原理，出血的嚴重度與血管內外壓力成正比，與出血破孔大小成正比，與血液黏稠度成反比。之前我們已證實血管壓力越高者，食道靜脈曲張越容易出血，但血液黏稠度與食道靜脈曲張出血嚴重度的關係，臨床上並未證實。臨床上決定血液黏稠度的因子是血容比、血漿黏稠度、紅血球聚集力與紅血球的變形度，纖維蛋白原也可以決定血液黏稠度。肝硬化病人經常有較低的血容比與纖維蛋白原，這些因子都構成血液流學的一部份。因此我們檢查這些因子在肝硬化合併食道靜脈曲張不同程度出血者的差異，結果發現肝功能差者(Child-Pugh C與B比A)，血液黏稠度、血容比與血小板都較低。肝功能與紅血球凝聚力差者，在合併休克的出血者較常見。本研究發表於2006年Journal of Gastroenterology and Hepatology。
合併肝癌病人食道靜脈曲張出血的處理
同樣是食道靜脈曲張出血的病人，合併肝癌患者再出血的機會及存活率明顯比單純肝硬化患者差。因此臨床上合併肝癌的患者，除內視鏡緊急止血外，我們不免考慮是否有需要在病人有限的歲月中，進行持續侵襲性的內視鏡結紮治療來避免再出血。我們在急性止血完畢後，一組每3-4週進行維持性內視鏡結紮治療，另一組則待再出血時進行內視鏡結紮治療，結果發現肝功能差(Child-Pugh C級)的病人並無法等到第二次進行內視鏡結紮治療即死亡(90%在一個月內死亡)，但是在肝功能不是太差(Child-Pugh A與B級)的病人方面，維持性的內視鏡結紮治療確實可以降低再出血率及再出血時的嚴重度（圖六），因此對於肝功能不是太差的病人，提供維持性的內視鏡結紮治療是有幫助的。此研究已發表於2001年的Gastrointestinal Endoscopy。
預防性抗生素可以降低急性食道靜脈曲張出血病人再出血的機會
肝硬化病人合併急性胃腸道出血，免疫力會進一步降低，極易合併細菌感染。本科的研究發現其感染機會至少1/3，國外的研究甚至高達66%，使用預防性抗生素可使感染機會減少一半，甚至提高存活率。我們最近的研究發現，在急性食道靜脈曲張出血病人，投予預防性抗生素還可進一步降低早期的再出血率，一週內再出血可從34%降到7%。本研究強烈支持所有肝硬化合併急性食道靜脈曲張的病人，應儘早投予抗生素預防再出血，此研究發表於2004年的肝臟學期刊(Hepatology)。在指標性2005年的Baveno共識會議及2007年美國肝臟學會的治療指引已明確聲明，急性食道靜脈曲張出血病人必須使用預防性抗生素。
胃靜脈曲張出血的治療
雖然胃靜脈曲張破裂出血的機會低於食道靜脈曲張破血出血，但它出血的程度較食道靜脈曲張出血來得嚴重，可以反映在急性出血所需輸血量較多，再出血率較高，死亡率也較高。以內視鏡注射組織黏膠(例如cyanoacrylate)於胃靜脈曲張血管內，組織黏層接觸到水介質會在數秒內瞬間結合成塊，阻塞血管達到止血目的，隨後並引起組織發炎反應進一步栓塞血管，此法雖可止血，但是否會引起血中細菌感染值得留意。我們發現注射組織黏膠約有1/3(15/47)的病人會在24小時內發生菌血症，細菌的來源很有可能來自於內視鏡的操作孔道，因培養出的細菌菌種與血液中的菌種多有雷同。但大部分的病人並沒有臨床症狀，顯示大部分的菌血症是一過性及自限性，並不須特別處理，但有兩位肝功能很差(Child-pugh C組)的病人最後死於敗血症。本研究結果發表在2001年的Gastrointestinal Endoscopy。
既然注射組織黏膠有潛在的併發症，那麼在治療食道靜脈曲張效果良好的結紮治療，是否可應用於治療胃靜脈曲張是大家關心的議題。我們隨機將急性胃靜脈曲張出血病人分成兩組，一組接受組織黏膠注射治療，另一組接受內視鏡結紮治療。結果發現在控制活動性出血方面，兩種方法都有90%的成功率，但結紮治療不管病人是否合併肝癌，都有明顯偏高的再出血率（圖八）。因此急性胃靜脈曲張出血，並不鼓勵結紮治療。
組織黏膠注射雖不盡理想，但仍為目前較佳的內視鏡止血方法，此研究發表在2006年的肝臟學期刊(Hepatology)。在美國肝臟學會的治療指引，建議內視鏡注射組織黏膠是治療急性胃靜脈曲張出血的首選，若無法進行組織黏膠注射治療，進行結紮治療緊急止血亦是權宜之策。既然組織黏膠注射治療是治療急性胃靜脈曲張出血的首選，我們也進一步測試雙倍劑量的組織黏膠注射治療效果，結果並無法證實雙倍劑量治療效果優於傳統單一劑量，此研究將發表在2009年的Gastrointestinal Endoscopy期刊。
研究的路無止境
目前我們還有一些研究成果尚未接受發表，也有些許資料尚在整理，及部分研究尚在進行。這條路上有我們走過的足跡，也確實留下了許多引人注目的重要標記。但路的盡頭還在前頭的前頭，希望並歡迎年輕的新血輪與有志者一起來探討。
誌謝
感謝 李壽東、林漢傑、李發耀、吳肇卿、郭英調、陳文誌、劉祖德、譚本忠、廖偉志…等醫師，還有許多支持我協助我的同仁與助理們，陪我不孤獨的走這條路。
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侯明志醫師是數年前我經常因病進出北榮時的就診醫師之一，他的專長之一便是EVL(食道靜脈曲張結紮術)，技術真的又快又好，讓我不致將照胃鏡視為畏途。
曾經給別的醫師做過EVL，坦白講簡直像在受酷刑，此後我堅持只讓侯大夫或他帶的年輕醫師做治療。
食道靜脈曲張出血的系列性研究與創新醫療技術
胃腸科 侯明志主治醫師/教授
步上研究的啟門磚
還在藍白幻燈片的時代，我的第一篇文章發表在當時第一名的感染科期刊(Journal of Infectious Disease)，主題是異性性接觸是台灣成人急性B型肝炎主要的傳染途徑，猶記得當時寫作過程前後修改數十次，增了又刪、刪了又增，去蕪存菁，終於鍊成鋼，吳肇卿教授在我最後一校稿寫了excellent，便投寄出去。這是我的處女作，學得了寫作的精髓。入山易，進門難。在完成總住院醫師訓練後，不免徬徨，心想不如學得一身功夫，下山闖天下，李壽東老師開了大門，引我進入門脈高壓的世界，發覺門內師兄弟各個武功高強，左右逢源，可以彼此切磋。慢性肝病是台灣的國病，我先廣泛閱讀了近一、二十年來有關肝硬化主要併發症－食道靜脈曲張出血－的文獻，從此浸溺其中，結合臨床與研究，開始了漫長的胃食道靜脈曲張防治之旅。在1980年代，胃食道靜脈曲張出血是肝硬化最慘烈的併發症，一次出血斃命的病人約1/3，另有1/2的病人在一年內不斷再出血死亡，經過一年就只剩1/3病人存活。在最近20幾年，由於對胃食道靜脈曲張出血病生理的了解，新的藥物及治療方法的問世，使得六週內的死亡率已降至20%左右，這是肝臟學的一大成就，很慶幸地，我們也在這一段歷史上扮演一角。
內視鏡結紮治療取代內視鏡硬化劑注射治療食道靜脈曲張出血
食道靜脈曲張出血來勢洶洶，1995年前治療主要藉助血管收縮劑如vasopressin與somatostatin及其衍生物，內視鏡治療則利用硬化劑注射治療造成血管組織的壞死栓塞。內視鏡硬化劑注射治療雖然可以控制急性食道靜脈曲張出血，也可以防止再出血，但併發症多，尤其是術後食道狹窄發生率將近20%，且再出血率近30-50%仍偏高，改善空間很大。1992年，內視鏡結紮治療食道靜脈曲張方法正式問世，我們立即進行臨床研究，在1995年發表了亞洲第一篇比較內視鏡結紮與硬化劑注射治療食道靜脈曲張出血的研究，刊登於肝臟學最權威的學術期刊Hepatology，讓自己很振奮鼓舞。結果是內視鏡結紮比硬化劑注射治療有明顯較低的再出血率(20-25%)，併發症較少(<10%)，根除食道靜脈曲張的治療次數也較少等優點，它的併發症主要是來自外套管(overtube)，若使用目前多發性結紮器，併發症將更少，進一步確立內視鏡結紮在治療食道靜脈曲張出血的主要角色，目前本篇文章已被國際期刊引用超過150次。國際的共識建議處理急性食道靜脈曲張出血時，食道靜脈曲張結紮治療乃內視鏡治療首選，配合2-5天的血管收縮劑可以更進一步減少早期再出血。
中場進修，家庭生活的補給站，為走更遠的路
1995年同時赴美進修，便過了一年拋棄臨床，日出與鼠輩為伍，日落享受天倫之樂的日子。一年中苦中帶樂，也發表了三篇文章於肝臟學期刊(Hepatology)。1996年學成歸國，又重拾熱愛的臨床工作，繼續捲入胃食道靜脈曲張出血防治研究的漩渦裡。
食道靜脈曲張出血的診斷
臨床上處理靜脈曲張與非靜脈曲張的方法迥然不同，因此正確診斷相當重要，但是正確診斷有相當的困難性，因為肝病患者也常併發其他可能出血的病灶，如胃與十二指腸潰瘍、Mallory-Weiss症候群、門脈高壓胃病變等。食道靜脈曲張出血的診斷，依靠內視鏡觀察到食道靜脈曲張血管正在噴血，或滲血的直接證據不到1/3，超過一半病人進行內視鏡檢查時已非活動性出血，因此其餘2/3需藉助間接證據，比如發現黏著血塊(adherent clot)、大型靜脈曲張、有紅色徵兆(red color sign)，並排除其他可能出血源，而這些間接診斷可能造成假陽性或假陰性的診斷，不利病人處置。
我們發現在食道靜脈曲張上的白色乳頭徵兆(white nipple sign)，在病理上代表血管破洞。從黏著的血栓(adherent clot)變成紅色血栓蓋(red plug)，隨紅血球溶解後形成白色血栓蓋(white plug)，即是我們所謂的白色乳頭徵兆。根據我們的觀察，白色乳頭徵兆診斷食道靜脈曲張出血具有100%的特異性，但是敏感度在24小時內最高只有50%，隨時間過去敏感度降低，經過七天幾乎消失不見（表一），因此可以觀察到白色乳頭徵兆幾乎可以100%診斷出血，但是必須儘快在出血24小時內作內視鏡才有比較高的診斷價值，這樣的系統觀察也發表在1996年的美國腸胃學期刊(American Journal of Gastroenterology)。
內視鏡治療對門脈高壓胃病變與食道運動功能的影響
由於內視鏡結紮立即阻斷食道靜脈的血流，可能使胃部血流阻滯，加劇門脈高壓胃病變(portal hypertension gastropathy；PHG)。事實上，內視鏡結紮治療與硬化劑注射治療後，門脈高壓胃病變情況有可能出現惡化、或不變、甚至緩解都有，只是這些變化在內視鏡結紮後發生較快，而硬化劑注射治療後則較晚發生。但不論結紮治療與注射治療，這些變化都是一暫時性過程，隨時間過去都會回到治療前的狀態，可能是原來的血流動力已經決定門脈高壓胃病變的嚴重程度，內視鏡治療造成胃部血流的衝擊都是暫時性的。我們的觀察也在1995年刊登在最專業的內視鏡期刊(Gastrointestinal Endoscopy)。
在內視鏡結紮與硬化劑注射治療食道靜脈曲張出血乃藉由破壞食道靜脈血管，難免食道壁的肌肉層也會受到波及，尤以硬化劑注射治療為甚。因此，我們設計利用核子醫學閃爍攝影的方法，每三個月定期檢測內視鏡結紮與硬化劑注射治療後食道運動的功能，發現內視鏡結紮治療後，食道運動功能並不會明顯受影響，可能是結紮並不會侵犯到肌肉層，相對地硬化劑注射治療後食道運動功能卻變差了，但食道受損的功能會隨時間而逐漸回復正常，可能是由於發炎的逐漸消退與組織的修復，此觀察也發表在1997年的美國胃學期刊(American Journal of Gastroenterology)。可見長期而言，不論內視鏡結紮與硬化劑注射治療都不會影響門脈高壓胃病變及食道運動的功能。
內視鏡治療後食道靜脈曲張復發的議題
儘管內視鏡結紮治療已經取代硬化劑注射治療成為急性食道靜脈曲張出血的治療首選，但就長期而言，是否能保持優越性仍需進一步追蹤探討。內視鏡結紮治療後食道靜脈曲張容易復發是它的缺點，主要是由於內視鏡結紮治療只能消除表淺的靜脈曲張，不像硬化劑注射治療注入的硬化劑可以流入深層的血管，因此深層血管根除機會可能較高也不易復發，確實目前有越來越多的證據證實，食道深層側枝循環血管越多者，食道靜脈曲張越容易再出血與復發。
事實上，我們也作了長期的觀察，發現不論結紮治療或硬化劑注射治療，在根除表面食道靜脈曲張後，有將近60%的病人食道靜脈曲張會復發，只是結紮治療後復發較早，且同一病人容易反覆復發。不論內視鏡結紮治療或硬化劑注射治療，若兩年內食道靜脈曲張無復發就不太容易復發了（圖二），可能是這些無復發病人的其他側枝循環已經被開通，不須從食道壁再發生。雖然根除前再出血的次數約是根除後的2-3倍，這2-3倍的出血數集中在內視鏡治療後到根除間2-3個月，相對於根除後漫長的數年歲月，可見在食道靜脈曲張根除後再出血的情況非常罕見，如果病人食道靜脈曲張根除後接受定期追蹤檢查，再出血的機會更是微乎其微，因此儘管內視鏡結紮治療後病人的食道靜脈曲張較易復發，但就長期追蹤而言並不因此增加再出血的機會。
對於長期追蹤的總療程，對內視鏡醫療資源的負擔，內視鏡結紮治療也不會因此比硬化劑注射治療加重，因為在早期就必須付出更多次的硬化劑注射治療來根除食道靜脈曲張及治療再出血，尤甚者，我們發現食道靜脈曲張注射治療後，從次發性胃靜脈曲張出血的機會似乎較多，可能是由於食道靜脈曲張注射治療阻塞了食道深層的側枝循環，逼迫胃部的側枝循環開啟，總結就長期的追蹤看來，雖然內視鏡結紮治療後，食道靜脈曲張較易復發，但不會因此增加再出血的機率與內視鏡治療的負擔，故仍可保持內視鏡結紮治療的優越性。以上的觀察，我們分別發表在1998年Journal of Hepatology及1999年Scandinavian Journal of Gastroenterology。
創新內視鏡三明治治療法來降低復發機會
鑒於內視鏡結紮治療併發症少但復發率高，硬化劑注射治療後併發症多但復發率低。我們設計在食道靜脈曲張血管上下端作結紮，在兩結紮端中間注射少量硬化劑，由於上端已經結紮可以阻滯血流，這時便不需要大量的硬化劑，希望這樣合併內視鏡結紮與硬化劑注射治療的三明治療法可以截長補短，達到減少再出血與復發的目的。我們的結果是雖然復發確實減少（圖四），但再出血無進一步改善，且仍可能帶來食道狹窄的併發症。結果發表在2001年的Gastrointestinal Endoscopy。除本研究外，在前後時間，國際上也有多位利用各種不同內視鏡結紮治療與硬化劑注射治療的合併方法來治療食道靜脈曲張出血，結果認為合併療法只會帶來更多併發症，臨床上並不建議常規使用。
內視鏡治療療程的建議
在內視鏡結紮治療或硬化劑注射治療後，下次治療該間隔多少時間？不同的專家各有主張，從一周到一個月不等，而且各有各的優缺點。太遲，怕食道靜脈曲張長大出血；太急，怕治療後的傷口未癒出血。目前尚無研究釐清何種治療時間間隔以及追蹤時程對病人最有利。就我們的觀察，食道靜脈曲張治療後的傷口約80%的病人在三週內可以完全癒合。除了病人剛出血住院有大型的食道靜脈曲張，也許可以每週進行一次內視鏡檢查判斷是否進行治療外，出院後我們建議每3-4週接受內視鏡檢查，以避免尚有未癒合的廣泛性潰瘍讓病人白跑一趟。
至於治療後給予黏膜保護劑如sucralfate，雖可加速傷口癒合，但不影響症狀的有無，更不影響再出血的機會，因此我們並不建議內視鏡治療後例行給予黏膜保護劑，這樣的觀察我們已刊登在1998年的Journal of Gastroenterology and Hepatology。
食道靜脈曲張血管壓力與再出血有關
根據物理定律Laplace’s Law：血管承受的張力＝管內外壓力差×血管半徑÷血管壁厚薄。可見血管壓力是決定靜脈曲張是否破裂的重要驅使力。我們在治療接受硬化劑治療的病人，同時利用針刺食道靜脈曲張血管，直接測量食道靜脈曲張血管壓力，證實靜脈曲張血管越大(代表血管半徑)，血管上有紅色徵兆(代表血管壁厚薄)者，食道靜脈曲張壓力越大；在第二次治療過程，偵測食道靜脈曲張血管壓力比第一次高的病人，將來較易再出血（圖五）。可見針刺測壓不但可以研究病生理，也可以篩檢高危險群。此研究結果已發表在1998年的Journal of Hepatology。目前我們也安全有效應用針刺測壓來測量接受內視鏡結紮病人的食道靜脈曲張血管，結果接受刊登在2009年的Hepatogastroenterology。
食道靜脈取張出血的嚴重度與有血液流學（hemorrheology）的關係
根據物理原理，出血的嚴重度與血管內外壓力成正比，與出血破孔大小成正比，與血液黏稠度成反比。之前我們已證實血管壓力越高者，食道靜脈曲張越容易出血，但血液黏稠度與食道靜脈曲張出血嚴重度的關係，臨床上並未證實。臨床上決定血液黏稠度的因子是血容比、血漿黏稠度、紅血球聚集力與紅血球的變形度，纖維蛋白原也可以決定血液黏稠度。肝硬化病人經常有較低的血容比與纖維蛋白原，這些因子都構成血液流學的一部份。因此我們檢查這些因子在肝硬化合併食道靜脈曲張不同程度出血者的差異，結果發現肝功能差者(Child-Pugh C與B比A)，血液黏稠度、血容比與血小板都較低。肝功能與紅血球凝聚力差者，在合併休克的出血者較常見。本研究發表於2006年Journal of Gastroenterology and Hepatology。
合併肝癌病人食道靜脈曲張出血的處理
同樣是食道靜脈曲張出血的病人，合併肝癌患者再出血的機會及存活率明顯比單純肝硬化患者差。因此臨床上合併肝癌的患者，除內視鏡緊急止血外，我們不免考慮是否有需要在病人有限的歲月中，進行持續侵襲性的內視鏡結紮治療來避免再出血。我們在急性止血完畢後，一組每3-4週進行維持性內視鏡結紮治療，另一組則待再出血時進行內視鏡結紮治療，結果發現肝功能差(Child-Pugh C級)的病人並無法等到第二次進行內視鏡結紮治療即死亡(90%在一個月內死亡)，但是在肝功能不是太差(Child-Pugh A與B級)的病人方面，維持性的內視鏡結紮治療確實可以降低再出血率及再出血時的嚴重度（圖六），因此對於肝功能不是太差的病人，提供維持性的內視鏡結紮治療是有幫助的。此研究已發表於2001年的Gastrointestinal Endoscopy。
預防性抗生素可以降低急性食道靜脈曲張出血病人再出血的機會
肝硬化病人合併急性胃腸道出血，免疫力會進一步降低，極易合併細菌感染。本科的研究發現其感染機會至少1/3，國外的研究甚至高達66%，使用預防性抗生素可使感染機會減少一半，甚至提高存活率。我們最近的研究發現，在急性食道靜脈曲張出血病人，投予預防性抗生素還可進一步降低早期的再出血率，一週內再出血可從34%降到7%。本研究強烈支持所有肝硬化合併急性食道靜脈曲張的病人，應儘早投予抗生素預防再出血，此研究發表於2004年的肝臟學期刊(Hepatology)。在指標性2005年的Baveno共識會議及2007年美國肝臟學會的治療指引已明確聲明，急性食道靜脈曲張出血病人必須使用預防性抗生素。
胃靜脈曲張出血的治療
雖然胃靜脈曲張破裂出血的機會低於食道靜脈曲張破血出血，但它出血的程度較食道靜脈曲張出血來得嚴重，可以反映在急性出血所需輸血量較多，再出血率較高，死亡率也較高。以內視鏡注射組織黏膠(例如cyanoacrylate)於胃靜脈曲張血管內，組織黏層接觸到水介質會在數秒內瞬間結合成塊，阻塞血管達到止血目的，隨後並引起組織發炎反應進一步栓塞血管，此法雖可止血，但是否會引起血中細菌感染值得留意。我們發現注射組織黏膠約有1/3(15/47)的病人會在24小時內發生菌血症，細菌的來源很有可能來自於內視鏡的操作孔道，因培養出的細菌菌種與血液中的菌種多有雷同。但大部分的病人並沒有臨床症狀，顯示大部分的菌血症是一過性及自限性，並不須特別處理，但有兩位肝功能很差(Child-pugh C組)的病人最後死於敗血症。本研究結果發表在2001年的Gastrointestinal Endoscopy。
既然注射組織黏膠有潛在的併發症，那麼在治療食道靜脈曲張效果良好的結紮治療，是否可應用於治療胃靜脈曲張是大家關心的議題。我們隨機將急性胃靜脈曲張出血病人分成兩組，一組接受組織黏膠注射治療，另一組接受內視鏡結紮治療。結果發現在控制活動性出血方面，兩種方法都有90%的成功率，但結紮治療不管病人是否合併肝癌，都有明顯偏高的再出血率（圖八）。因此急性胃靜脈曲張出血，並不鼓勵結紮治療。
組織黏膠注射雖不盡理想，但仍為目前較佳的內視鏡止血方法，此研究發表在2006年的肝臟學期刊(Hepatology)。在美國肝臟學會的治療指引，建議內視鏡注射組織黏膠是治療急性胃靜脈曲張出血的首選，若無法進行組織黏膠注射治療，進行結紮治療緊急止血亦是權宜之策。既然組織黏膠注射治療是治療急性胃靜脈曲張出血的首選，我們也進一步測試雙倍劑量的組織黏膠注射治療效果，結果並無法證實雙倍劑量治療效果優於傳統單一劑量，此研究將發表在2009年的Gastrointestinal Endoscopy期刊。
研究的路無止境
目前我們還有一些研究成果尚未接受發表，也有些許資料尚在整理，及部分研究尚在進行。這條路上有我們走過的足跡，也確實留下了許多引人注目的重要標記。但路的盡頭還在前頭的前頭，希望並歡迎年輕的新血輪與有志者一起來探討。
誌謝
感謝 李壽東、林漢傑、李發耀、吳肇卿、郭英調、陳文誌、劉祖德、譚本忠、廖偉志…等醫師，還有許多支持我協助我的同仁與助理們，陪我不孤獨的走這條路。
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侯明志醫師是數年前我經常因病進出北榮時的就診醫師之一，他的專長之一便是EVL(食道靜脈曲張結紮術)，技術真的又快又好，讓我不致將照胃鏡視為畏途。
曾經給別的醫師做過EVL，坦白講簡直像在受酷刑，此後我堅持只讓侯大夫或他帶的年輕醫師做治療。
