秤子維的秘密花園

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哪些藥物可能會讓B肝病毒活化？
撰稿／洪俊銘（臺大醫院內科部整合醫學科主治醫師、好心肝門診中心肝膽腸胃科兼任主治醫師）
近期有民眾因使用乾癬藥物而導致B肝病毒活化，衛福部要求藥廠加註警語；還有哪些藥物有此風險，B肝帶原者應多加留意？
 
2023年4月衛福部從藥品不良反應通報系統中發現，近年有8名個案因為使用了乾癬Interleukin 17（IL-17）抑制劑類的藥物，而出現了B肝病毒再活化且導致肝炎發作的情況，若肝炎持續存在，將大大提升肝衰竭、肝硬化與肝癌的風險。衛福部食品藥物管理署考量國人B肝帶原人數眾多，要求藥廠於2023年11月底前在仿單上加註警語。
食藥署清查發現，目前已核准IL-17抑制劑類藥品共4張許可證，年度用量合計約2萬8千支，為注射劑型。因使用IL-17抑制劑類的藥物而導致B肝病毒活化的事件只發生在台灣，推測原因是國外B肝帶原的盛行率較低，相較下台灣的B肝盛行率高達10～15%，因此有較高機會發生此一狀況。
免疫力下降 B肝病毒趁機複製
   
對B肝帶原者來說，過去已知使用化療及類固醇等免疫抑制劑時，可能會因身體的免疫力下降，而使本來潛伏在肝臟內不活化的B肝病毒突然開始大量複製起來。乾癬用藥IL-17抑制劑則是首度發現也有此一風險。
影響B型肝炎病毒活化的因子包括：宿主（病人）狀態、病毒狀態與免疫抑制藥物。宿主部分例如年齡、性別、B肝核心抗體（anti-HBc）與表面抗體（anti-HBs）的狀態；病毒的部分例如B型肝炎病毒的基因型、病毒量、e抗原（HBeAg）的狀態；免疫抑制藥物或化療藥物的強度與使用期限等，都可能影響B肝病毒活化。
IL-17是清除B肝病毒要角
為什麼IL-17抑制劑會對B肝帶原者造成此一問題？要從人體免疫系統來解釋。
人體的後天免疫系統主要可分為體液免疫（humoral immunity）與細胞免疫（cell-mediated immunity）。體液免疫為以B細胞產生抗體來達到保護目的的免疫機制，也就是B細胞產生的抗體只針對一種病原；而細胞免疫則是由活化性T細胞引起的免疫反應，皆屬於特異性免疫。細胞激素 （cytokine）在這些免疫反應中扮演重要的角色，與各類免疫細胞間的活化與溝通有關。其中T細胞中的TH17（T helper 17）細胞所分泌的細胞激素就是IL-17。TH17細胞會活化B細胞，藉由體液免疫來清除循環中的B型肝炎病毒。研究發現，在慢性B型肝炎患者中，TH17細胞與IL-17的表現都較為活躍，這些證據顯示TH17細胞與IL-17在B型肝炎病毒的清除上扮演著重要的角色，因此抑制了IL-17，會造成B型肝炎病毒的活化。這也就是爲什麼使用乾癬IL-17抑制劑類藥物的B肝帶原病人，出現了B肝病毒再活化的情況。
IL-17抑制劑的藥物包括針對乾癬的可善挺（商品名Cosentyx，學名：secukinumab）、達癬治（商品名Taltz，學名ixekizumab）及立美西膚（商品名Lumicef，學名：brodalumab）。而目前有零星研究發現使用secukinumab藥物後，有B肝病毒活化的現象；而ixekizumab與brodalumab由於個案數不多，因此與B肝病毒活化的關聯性仍待確認。
用這些藥物前應先檢驗是否有Ｂ肝
除了IL-17抑制劑外，下頁表格內藥物因為與免疫抑制有關，因此也需要格外小心，有可能出現B肝病毒活化的情形，因此醫師在開立這些具免疫抑制的藥物前，要記得先檢驗病人的B肝表面抗原（HBsAg）、B肝核心抗體（anti-HBc）與B肝表面抗體（anti-HBs），並定期監測肝功能。
 
防B肝病毒活化
可預防性使用抗病毒藥物
這些與免疫相關疾病的治療選項，有時未必有適合的替代藥物。由於免疫抑制藥物在B肝帶原者身上造成B肝病毒活化的證據已經非常充分且明確，因此國內外各大醫學會的治療指引都建議，B肝帶原者若需要使用這些免疫抑制藥物，需預防性給予抗B肝病毒藥物，有些情況已有健保給付。此外，若是中度風險者，即康復型B肝帶原者（resolved HBV；B肝表面抗原陰性且B肝核心抗體陽性者），健保於2021年3月起，給付肝炎發作後至免疫抑制劑停用後6個月的用藥。另外要提醒的是，在長期使用抗B肝病毒藥物時，同時要定期追蹤腎功能與骨密度。
使用免疫抑制這類藥物時若發生肝功能異常，不見得會有明顯的症狀，僅當肝臟嚴重發炎時，才可能會出現精神倦怠、食慾不振、黃疸等症狀。因此需要定期抽血檢驗，才能及早發現是否發生肝功能異常的情況。

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一次搞懂B肝帶原、慢性B型肝炎、 B型肝炎急性發作！
諮詢／翁贏雪（好心肝門診中心肝膽腸胃科專任主治醫師、臺大醫院內科部兼任主治醫師）、楊培銘（肝病防治學術基金會總執行長、臺大醫學院名譽教授）
撰稿／李宜芸
您有B肝嗎？是有B肝帶原還是有B肝抗體呢？了解各項B肝檢驗項目的意義，掌握肝臟健康！
 
台灣自1986年7月起全面為新生兒施打疫苗，至今37歲以前的年輕人逐漸遠離B肝病毒的威脅，但估算仍有約200萬名B肝帶原的民眾活在慢性肝炎、肝硬化與肝癌三部曲的陰影下。
B肝相關的檢驗項目很複雜，不少已帶原多年的B肝患者仍然霧煞煞，更遑論一般民眾。醫師門診中偶爾也會碰到民眾在健檢後才發現自己有B肝，或者搞錯抗原與抗體的意義，以為自己沒有B肝。而這些病毒檢驗標記也並非終身不變，因為B肝與身體免疫力息息相關，很可能因為免疫力的波動而造成病毒檢驗標記結果的變化，所以有必要了解相關的檢驗項目，全面掌握B肝的密碼。
我有沒有B肝帶原？
  
當我們到醫療院所或健檢中心抽血檢查後，其中一個項目就是檢驗有沒有B型肝炎，一般的情況下，醫療院所會檢驗「B肝表面抗原（HBsAg）」、「B肝表面抗體（Anti-HBs）」2個項目，會有3種結果，如下表：
 
1.B肝帶原者： 身體曾接觸過B肝病毒但免疫力未能清除病毒，因而成為慢性帶原者，在台灣，有一半是經由母子垂直感染的途徑而感染到，另一半是6歲前，因為打針的水平感染而感染到，約25%會成為慢性B型肝炎帶原。
2.非B肝帶原者： 曾施打過B肝疫苗或者曾經感染過B肝病毒，但身體已將之排出體外且產生B肝表面抗體，對B肝有保護力。要提醒大家注意的是：若之前已被確認為B肝帶原者（血中表面抗原陽性╱表面抗體陰性持續超過6個月以上），即使經過多年後，轉變成（血中表面抗原陰性╱表面抗體陽性），仍為B肝帶原者，務必持續追蹤。
3.需進一步確認： 如果B肝表面抗原及表面抗體都陰性，通常會進一步了解個案是否有打過B肝疫苗，如果有，可能是抗體已消失，建議考慮補打疫苗。如果是沒有打過疫苗的人，醫師通常建議再加驗B肝核心抗體（Anti-HBc）項目，如果陰性的話，代表身體沒有接觸過B肝病毒，也建議接種B肝疫苗。如果B肝核心抗體是陽性，代表身體其實接觸過B肝病毒，只是表面抗原和抗體目前已檢驗不到，可能原來是B肝帶原者，也可能是原曾產生之B肝抗體已消失，亦可考慮接受B肝疫苗注射。
e抗原可了解病毒活躍程度與用藥效果
對於B肝帶原者，為了更全面掌握B肝病毒在體內的狀況，醫師通常會安排第一次就診的B肝帶原者做更完整的分析，會加做B型肝炎e抗原（HBeAg）的檢測，來看體內病毒的活躍程度。若為陽性，代表體內病毒處於較活躍階段，體內病毒量會較高，肝發炎指數異常升高的機率會較高。
隨著B肝病毒在人體內的進程，血中e抗原在中年後可能逐漸轉陰，醫師會在一段時間後再檢驗一次e抗原。臨床觀察，多數帶原者以e抗原陰性居多，不論血中e抗原陽性或陰性，皆需持續定期追蹤。
什麼是慢性B型肝炎及慢性B型肝炎急性發作？
有B肝帶原不一定就等於有慢性B型肝炎，如果3～6個月定期追蹤，血中肝發炎指數都正常、超音波也都正常，沒有明顯纖維化，那就是健康的帶原者。但是B肝病毒在肝臟內何時要作怪無法預測，所以需透過定期追蹤來了解是否有肝炎存在，一旦肝發炎指數ALT（GPT）超出標準值上限，不論是短暫的或持續的異常升高，就表示有慢性B型肝炎，但是否要開始服用抗B肝病毒藥物，仍需由醫師判斷並就健保給付條件跟病人做說明。
慢性B型肝炎的病人，若抽血結果ALT 數值超過正常上限5倍（更嚴格的標準是超過10倍），就可稱為慢性B型肝炎併急性發作，不過即使數值飆高，病人未必有症狀或不適的感覺。
有少數的急性發作患者可能會快速演變成猛爆性肝炎，一個月內ALT值上升到數十倍，也會出現黃疸、凝血功能變差等狀況，病人通常會覺得很累、食慾變差，甚至出現眼睛黃、小便變成濃茶顏色等黃疸症狀，需要盡速就醫治療，必要時甚至需換肝。
不過引起肝發炎指數異常升高的原因除了B肝病毒，還有許多可能因素，所以需透過檢驗與問診釐清真正原因。例如病人體型較為肥胖可能與脂肪肝有關，也有可能是最近服用藥物，包括中草藥、保健食品等引起。若檢驗B肝病毒量發現數值很低，就可以較為明確判斷病人此次的肝指數異常很可能不是B肝病毒所引起。
B肝帶原等於終身帶原
定期抽血+腹超
  
由於肝臟是否處於慢性發炎狀態多半需抽血才知道，等到症狀出現已經太晚了，因此掌握自己是否為B肝帶原者後，最重要的觀念是「B肝帶原、終身帶原」，每半年務必定期抽血檢測肝發炎指數ALT（GPT）、AST（GOT）與甲型胎兒蛋白（AFP）、接受腹部超音波檢查，即使到老仍要維持定期追蹤的習慣。
最怕的是看到自己肝指數長期都正常或者B肝表面抗原轉為陰性甚至產生B肝表面抗體，就因此鬆懈，疏於追蹤。臨床有些個案就是認為自己已經「痊癒」了而中斷追蹤，等到出現症狀才發現已經罹患中晚期肝癌，失去了早期治療的契機。
罹患肝癌時，肝功能可能完全正常，甲型胎兒蛋白亦可能完全正常，因此定期追蹤除了抽血，務必要接受腹部超音波檢查。
BOX：B肝檢驗項目總整理
1.B肝表面抗原（HBsAg）： 抽血檢查若為陽性，且持續超過6個月，則代表B肝帶原。
2.B肝表面抗體（Anti-HBs）： 若為陽性，可能是施打B肝疫苗或者曾經感染過B肝病毒後，身體自然痊癒產生抗體。
3.e抗原（HBeAg）： 可反映B肝病毒活躍程度，陽性代表B肝病毒較為活躍、病毒量較高，也有比較高的機率肝發炎指數會上升。
4.B肝病毒量（HBV DNA）： 考量要用抗病毒藥物時，需要檢驗用藥前後的病毒量，以評估用藥成效。
5.B肝核心抗體（Anti-HBc）： 若為陽性，代表體內曾受到B型肝炎病毒感染，是最準確且不會變的數據。
 
 
疑 惑 解 除 補 給 站
Ｑ：若同住家人有B肝帶原，其他家人是否要擔心會被傳染？
Ａ：B型肝炎早年以母子垂直傳染為主，血液與體液接觸也可能傳染，但不會因為同住共餐而傳染，因此同住家人有B肝帶原，會被傳染到B肝的機率相當低，但同住家人若沒有B肝表面抗體，仍建議施打B肝疫苗。
台灣年輕世代大多曾施打過B肝疫苗，已有B肝表面抗體，但長大後B肝表面抗體有可能消失，雖然不代表已經沒有保護力，擔心的話建議可補打B肝疫苗。

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B肝病毒量7問 洪俊銘醫師 專業解答
朱祐龍醫師專業解答
洪俊銘醫師
好心肝門診中心肝膽腸胃科兼任主治醫師
臺大醫院內科部整合醫學科主治醫師
醫學專長：內科學、肝膽腸胃科、內視鏡檢查、腹部超音波
 
Ｑ1：醫師要我做B肝病毒量檢測，B肝病毒量代表的意義？
Ａ：B肝病毒量代表B型肝炎病毒在體內複製的情形，而B型肝炎病毒量會隨著病毒與宿主免疫力的平衡狀態會有所變動。
Ｑ2：B肝病毒量高，未來得肝癌的風險越大嗎？
Ａ：B型肝炎病毒量越高，肝硬化與肝癌的風險確實較高。中研院陳建仁院士所領導的研究團隊，經長期大規模追蹤研究發現，當病患身上的B型肝炎病毒量超過2000 IU/mL時，未來罹患肝硬化、肝癌的機會明顯變高。
Ｑ3：B肝病毒量高，肝功能（發炎）指數就會異常嗎？
Ａ：不見得。肝臟發炎還受免疫或其他因素影響，不是病毒量高就會造成肝臟發炎。
慢性B型肝炎感染可分為三個時期，第一時期為免疫耐受期，約為患者20至25歲間，這時期患者與病毒和平共處，肝功能多正常，但體內病毒DNA含量高，e抗原（HBeAg）呈陽性。第二時期為免疫廓清期，肝功能會反覆上升，病毒量會慢慢減少，e抗原有機會由陽性轉陰性，但因肝炎反覆發生有可能發展為肝硬化，甚至肝衰竭，或雖無肝硬化卻產生肝癌。一旦e抗原轉陰性後，7成患者病程趨於穩定，肝功能恢復正常，體內病毒量降低甚至測不出，此時期為第三階段不活動期。不過有小於5%的患者在e抗原轉陰後又轉回陽性或B肝病毒突變後再度活化而導致肝炎，因此，慢性B型肝炎患者或B肝帶原者需要定期追蹤。
Ｑ4：我的B肝病毒量高達600多萬，為何醫師說還不需要服藥治療？
Ａ：慢性B型肝炎患者要不要接受治療，除了病毒量，還必須考慮其他的因素，例如肝臟有沒有發炎（ALT數值）、肝臟是否纖維化或是硬化、是否罹患肝細胞癌等。假如單單病毒濃度高，但是ALT數值正常，肝臟看起來也很正常、切片也沒有異狀，吃抗病毒藥除了降低病毒量，沒有明顯的好處，再加上長期治療存在抗藥性的議題與費用的考量，因此在這樣的情形下，建議保持追蹤觀察即可。
Ｑ5：B型肝炎服藥治療有健保給付嗎？
Ａ：有，不同的情形，健保會有條件的給付。
口服抗病毒藥物有貝樂克（Entecavir, Baraclude）、惠立妥（TDF, Viread）和韋立得（TAF, Vemlidy）等等，以及注射藥物干擾素。醫師會依據病人肝臟的條件與是否有生育計畫等，給予口服抗病毒藥物或是注射型藥物干擾素。這兩大類藥物的作用機轉不同，干擾素同時具有抗病毒作用與免疫調節作用，可以引發身體的免疫能力，將病毒清除掉。而口服抗病毒藥物的作用是抑制病毒，藉由抑制病毒來降低肝臟發炎，減少肝硬化、肝癌的風險。治療時間也不一樣，干擾素的治療是固定療程，治療一年後，就會停藥；而口服抗病毒藥物的療程會隨著患者狀態而有所差異。然而，近年干擾素的原料藥已停產，因此各醫療院所用完庫存藥即無干擾素可用。
健保給付條件參考自數個國際學會的治療指引、國內學會建議與國情。針對符合條件的肝硬化病患，健保會終生給付抗病毒藥物。另外，發生失代償性肝衰竭情形（總膽紅素T-bilirubin高於2mg/dL或凝血酶原時間PT延長超過3秒以上），健保也有給付抗病毒藥物。在e抗原陽性病患與e抗原陰性病患發生不同程度的肝功能異常時，健保也有給付抗病毒藥物。器官移植與異體造血幹細胞移植病患也在健保的給付條件內。近年來停藥後復發的健保給付條件也取消只給付一次的條件。從2021年3月起再擴大B肝抗病毒用藥給付條件，包含肝臟移植前、接受免疫抑制劑治療前的預防性用藥，以及病毒量大於2萬單位且發炎指數大於正常值上限的肝纖維化程度第三期（F3）以上的患者使用，以造福更多的病友。
Ｑ6：B型肝炎服藥治療後，病毒量就測不到嗎？
Ａ：不見得。抗病毒藥物是有抑制病毒複製的功效，但是當B型肝炎病毒活性大或宿主免疫力較弱的時候，不見得能迅速抑制B型肝炎病毒到量測不到的程度。此外，治療過程中，當B型肝炎病毒產生抗藥變異株時，病毒量會不減反增。
Ｑ7：B型肝炎服藥治療後，有可能根治嗎？
Ａ：目前還沒有根治B型肝炎的治療方法，現在的口服B型肝炎藥物只能抑制病毒的複製，還沒辦法完全清除cccDNA。感染B型肝炎病毒後，B型肝炎病毒會進入肝細胞內形成具複製能力的共價閉合環狀DNA（cccDNA）。與大部分病毒不同的是，B肝病毒平時就啟動複製模板cccDNA，進而產生含有B肝病毒表面抗原（HBsAg）的病毒顆粒及亞病毒顆粒（subviral particle），以減緩或躲避宿主免疫反應。人體的免疫系統啟動也沒辦法清除B型肝炎病毒，反覆發炎的結果，可能演變成肝臟纖維化或肝硬化，甚至產生肝癌。
因此，根據B型肝炎病毒的生活史，許多新的治療策略正在積極研發中。從病毒感染過程、病毒組裝過程、病毒核酸複製過程、病毒基因表現過程等等，來阻斷病毒的複製。另外，提升人體的免疫能力，與干擾素作用類似，例如免疫療法、治療性疫苗等。未來B型肝炎的治療可能會走向合併治療，即同時結合不同的機轉，以提高B型肝炎病毒根除的機會。

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新冠疫情衝擊 台灣C肝治療人數年減近2成
　
中時 鄭郁蓁   2023-02-15
新冠肺炎全球大流行長達三年，為WHO 2030年前全面消除C型肝炎的目標增添挑戰。依照2019年WHO數據統計，全球C型肝炎感染人數預估有5800萬人，其中亞洲地區感染人數高達2千萬人，WHO消除目標是否能準時達標，亞洲成效成為關鍵。
 
亞太肝臟研究學會(APASL)2月15至19日在台灣盛大舉行年會，四十多國專家與會。今天舉辦亞洲消除Ｃ肝政策論壇。圖亞太肝臟研究學會提供
亞太肝臟研究學會今年年會地主國為台灣。台灣C肝感染率為2.2％，大幅高於鄰近國家的不到1％，肝硬化、肝癌是台灣嚴重國病之一，因此台灣訂下「2025年消除C肝、超越世衛」的決心，政府也挹注大量資源展開根除計畫。
台大醫院副院長、亞太肝臟研究學會指導委員會(Steering Committee)委員高嘉宏指出，政府擬定C肝政策白皮書、設立C肝辦公室以來，積極擴大篩檢量能、降低治療門檻障礙、提高醫療服務可近性以及跨科整合、推動高風險族群C肝防治與加強民眾C肝識能。
高嘉宏表示，新冠疫情打亂國內原本積極消除的步調，病人治療數量大幅下降2成。每個月治療人數不到1400人。距離2025年C肝消除還有34個月，台灣若要達標，每月治療人數需提升到2000人。須趁著疫情趨緩、急起直追，重啟篩檢與防治能量。
中山大學副校長余明隆解釋，潛在患者除了居住C肝高盛行區，還包括曾有高風險行為如靜脈毒癮、不安全性行為、刺青或早年接受未消毒器具進行醫療處置者。由於Ｃ肝病毒除引起肝炎、肝硬化、肝癌，還會造成肝外病變如糖尿病、慢性腎病、心血管疾病，及非肝臟癌症如淋巴癌等，上述三大慢性病患，都應積極篩檢。
余明隆表示，50歲以上成年人也屬Ｃ肝風險族群，可民眾可利用成人健檢45至79歲民眾 (原住民40至79歲)終身一次免費篩檢，C肝高盛行率的慢性腎臟病、糖尿病以及心血管疾病族群也要積極篩檢、清除C肝病毒。
另外，過去僅大醫院胃腸科醫師可治療C肝，政府為擴大篩治能量，各級醫院與基層診所醫師，只要非中醫、牙醫有治療意願皆可參加。
今年2月1日起，健保署更放寬，凡未曾治療的C肝病人，首次接受健保給付的C肝全口服新藥，得免驗病毒基因型，大幅縮短病患診斷時間，也讓院所更快給予治療，幫助病人遠離C肝。至於肝硬化、藥癮、HIV等病人仍建議檢驗。一旦確診、馬上開始用藥，用藥後兩到三個月可達98％以上的治癒率。
高嘉宏以俗稱洗腎的血液透析患者為例，患者在固定透析單位就診，一經確診，隨即用藥治療，目前台灣該族群C肝幾乎已達根除。同樣固定在同一處所的監獄受刑人若能，若法令有所突破，讓受刑人在入監或每年體檢時時篩檢，一旦確診，可在服刑期間治癒。

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B肝在研新藥bepirovirsen，已啟動兩項3期，分別是B-Well 1和2
　
作者 小番健康  2023-02-02
bepirovirsen（GSK836）最新研究進展：這是一種研究階段反義寡核苷酸（ASO），由英國葛蘭素史克生物製劑（GSK Biologicals）與Ionis公司合作開發。 最近，Ionis公司宣佈，GSK公司已將bepirovirsen推進到第3期臨床開發階段。
 
 
B肝在研新藥bepirovirsen，已啟動兩項3期，分別是B-Well 1和2
GSK已經啟動了兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究（分別是B-Well 1和B-Well 2），評估bepirovirsen（原IONIS-HBVRx）的安全性和有效性，這是一種用於治療慢性B肝感染（CHB）患者的研究性反義藥物。　　
來自Ionis公司執行副總裁兼首席開發官Richard S. Geary博士點評：這個第3期B肝新藥臨床試驗的啟動是向有需要的HBV患者提供新型藥物的重要一步。 此前已公佈有希望的2b期試驗結果，包括功能性治癒HBV的可能性，提供了一個早期跡象，表明bepirovirsen有可能為慢性B肝患者提顯著益處。
Ionis公司介紹，目前針對CHB患者的一線療法可以抑制HBV複製，但不能清除病毒，而且通常需要終身服用。 Bepirovirsen是一種潛在治療慢B肝同類最優（first-in-class）的首創療法，其獨特的設計可以同時減少HBV的複製和抑制HBV抗原，以期望能夠刺激先天免疫力，説明患者實現功能性治癒。
另外在中國大陸的摯盟醫藥公司研發的在研B肝新藥CB06（正在1期，TLR8激動劑）最新進展：
已與葛蘭素史克公司合作，未來CB06可以作為聯合療法與bepirovirsen進行序貫治療。
 　　
臨床階段生物技術公司（Precision BioSciences）研發在研B肝新藥PBGENE-HBV（臨床前基因編輯B肝創新藥物）最新進展：
將繼續把PBGENE-HBV體內專案推進到最終的臨床候選專案，以便在2024年實現CTA或IND申請目標。
已於2022年發表的數據表明，ARCUS有效地靶向並降解了85%的HBV cccDNA，並在HBV感染的原代人類肝細胞（PHH）中持久地減少了77%的HBV S-抗原表達。 重要的是，ARCUS核酸酶的優化特異性完全防止了PHH模型中可檢測到的染色體易位。
使用脂質納米粒子（LNP）遞送，ARCUS核酸酶在小鼠和非人靈長類動物模型中都顯示出高度的靶向編輯和病毒DNA的強勁下降，同時小鼠的HBV S 抗原持續減少96%。 臨床階段生物技術公司（Precision BioSciences）計劃，在2023年的一次科學會議上公佈更多數據。
 　　
小番健康結語：
簡單地講，Precision公司公佈的臨床前階段B肝在研新藥PBGENE-HBV正按原定計劃，於2024年提交CTA或IND，意思是可能最快2024年進入1期。 bepirovirsen（GSK836）已經開始進行兩項第3期臨床試驗，以及摯盟醫藥研發的TLR8激動劑CB06，將來可以作為聯合使用，或與Bepirovirsen進行序貫治療。 以上研究進展截至2023年2月初。
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Bepirovirsen（以前稱為IONIS-HBV），也稱為GSK3228836，是一種研究性反義藥物，旨在減少與B型肝炎病毒（HBV）感染和複製相關的病毒蛋白的產生，包括B型肝炎表面抗原，它存在於急性和慢性感染中，並且與慢性HBV感染患者的預後不良有關。
Bepirovirsen被發現並與GSK共同開發。葛蘭素史克於 2019 年 根據合作開發和許可協定從 Ionis 獲得 bepirovirsen 許可。
Ionis從葛蘭素史克獲得了15萬美元的里程碑付款，與bepirovirsen進入3期臨床研究有關。
有關3期臨床研究的更多資訊，請訪問B-Well 1和B-Well 2

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B型肝炎帶原，沒有發炎也致癌！定期追蹤這樣做
　
照護線上編輯部   2022-10-17
「那個患者還很年輕，不到四十歲，有一天突然肚子疼痛而來到門診。」高雄醫學大學附設中和紀念醫院肝膽胰內科葉明倫醫師回憶，「檢查發現，病人肚子裡有顆接近20公分大的腫瘤，後來診斷確定是肝癌，讓大家都非常震驚。」
 
患者其實從小就知道自己是B型肝炎帶原者，但並沒有定期追蹤。葉明倫醫師表示，患者曾經就診過幾次，但因為肝功能指數正常，不需要做B型肝炎的治療，後來患者就沒有繼續追蹤，直到出現肚子痛的時候，已經是非常嚴重的晚期肝癌。
「B型肝炎帶原，即使肝臟沒有發炎，也可能產生肝癌。」葉明倫醫師指出，「對B型肝炎帶原者而言，即使不需要治療，仍需定期追蹤，持續監測，才有機會早期發現肝癌，早期治療！」
B型肝炎常用的追蹤工具
 
一般在追蹤B型肝炎時，我們會去評估病毒的狀態，包括檢測血液中的B型肝炎病毒量、e抗原（HBeAg）、e抗體（anti-HBeAb）。
e抗原會在病毒複製過程中產生，當e抗原陽性代表患者體內的B型肝炎病毒仍在大量複製，會使血液中的病毒量增加，傳染性較強。
當e抗原陰性、e抗體陽性時，代表B型肝炎病毒沒有大量增殖，傳染性較弱。
除了評估病毒狀況，也要評估病人的肝臟是否有受到損害，所以會檢測病人的肝功能指數，例如GOT、GPT便是經常使用的肝臟傷害指標。葉明倫醫師解釋，如果是比較嚴重的肝病病人，還要檢測病人血中白蛋白Albumin、膽紅素Bilirubin、凝血功能PT等，這些數據能夠幫助我們了解患者的肝臟是否有受到損害。
影像的部分，可以靠腹部超音波，了解病人是否有因為B型肝炎而產生肝臟纖維化，甚至肝硬化的情形。葉明倫醫師說，腹部超音波也可以看看是否有出現肝臟腫瘤、肝癌。
有些B型肝炎病人的GOT、GPT並沒有明顯上升，可是血液中的病毒量相當高，葉明倫醫師說，腹部超音波雖然可以評估肝臟纖維化的程度，但沒辦法評估肝臟發炎的情形，所以當我們預期患者肝臟發炎比較嚴重，但是肝指數不高的情況下，會建議病人考慮接受肝臟切片檢查。
肝臟切片是先用超音波定位，然後在局部麻醉下，經皮穿刺取出少量肝臟組織，交由病理科醫師化驗，肝臟切片可以更準確地評估病人肝臟發炎以及肝臟纖維化的程度。葉明倫醫師說，對一個肝功能指數正常的病人而言，如果肝    臟切片顯示有中度到嚴重發炎，或者已經明顯纖維化，便會建議患者接受抗病毒藥物治療。
肝臟切片幫助擬定治療計畫
 
因為肝臟切片是侵入性檢查，可能造成出血或一些無法預期的風險。葉明倫醫師說，目前對於肝臟纖維化的檢查，還可以利用其他非侵入性工具，例如肝纖維化掃描儀，能夠評估纖維化的嚴重程度，做為治療的依據。
只要有B型肝炎，一定要定期追蹤！
 
對於B型肝炎帶原者，大致可分成幾類，一類是B型肝炎的不活動帶原者，也就是肝指數正常，沒有明顯發炎，也沒有明顯纖維化，病毒量低的狀態。葉明倫醫師說，這類帶原者建議每半年檢查血中的胎兒蛋白AFP、以及腹部超音波，監測是否有肝癌的出現。
另一類是活動性B型肝炎患者，需要積極接受治療，並每三個月追蹤肝功能指數、血中病毒量，以判斷接受治療的成效。至於肝癌篩檢，建議每半年做一次超音波檢查。
如果是嚴重纖維化，甚至肝硬化的病人，追蹤的時程會縮短，每三個月要做一次腹部超音波，才能早期發現肝癌。
貼心小提醒
如果是B型肝炎帶原者，不管目前肝功能指數、血中病毒量或肝臟纖維化程度如何，其實都會增加罹患肝癌的風險。葉明倫醫師提醒，所有B型肝炎帶原者，都一定要定期回診，持續追蹤B型肝炎的狀況，監測肝癌的產生！
https://youtu.be/EGJ5IUe4a7Q

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B型肝炎轉診與追蹤
　
臺大醫院內科部 蘇東弘醫師
     2022-06
B型肝炎是臺灣常見的疾病，隨著疫苗施打普及化，B型肝炎造成的死亡率已逐漸下降。臨床上B型肝炎的監測除了抗原、抗體等血清學，HBV DNA病毒學也是監測指標。
 
若新生兒感染B型肝炎則多數沒有症狀，有10%會自然痊癒，90%會進展成慢性B型肝炎帶原者，長大後更有1/3患者容易從肝硬化演變成肝細胞癌，也有部分不活動帶原者直接轉變成肝細胞癌。因此早期監測肝癌的追蹤也相當重要，根據亞太肝病醫學會的定義，患有肝硬化、慢性肝炎、Primary biliary cholangitis(原發性膽汁性膽管炎)、自體免疫肝炎等患者有較高罹患肝癌的風險，建議每6個月追蹤超音波以及AFP胎兒蛋白。
抗病毒藥物主要透過抑制病毒複製的階段來減少病毒量。目前臨床上常用的第一線用藥分別為貝樂克(Entecavir, ETV)、惠立妥(Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)以及韋立得(Tenofovir alafenamide, TAF)等，也較不容易產生病毒抗藥性。B型肝炎的治療目標分短、中、長期三個階段，在短期目標會以肝功能正常、無法測得病毒量、HBeAg從陽性轉陰性、以及肝臟發炎指數改善為指標；中期目標則如表面抗原消失，產生表面抗體、肝臟纖維化逆轉等為主；而長期目標以減少肝硬化、肝癌、末期肝病的機率為方向。
另外，除了治療性的抗病毒藥物，也有另一群需要預防性抗病毒用藥的患者，例如正在使用化學治療、免疫抑制劑、類固醇治療後，當體內免疫力降低時，B型肝炎病毒量會伺機上升。而免疫抑制劑停用時，體內免疫力回升，這時可能會遇到患者肝炎復發或是進展成急性肝衰竭等臨床狀況。
因此這類病患在免疫抑制劑治療階段時，需預防性使用抗病毒藥物，避免B型肝炎復發。例如，病患使用Rituximab最容易造成B型肝炎復發，建議使用之前先檢測表面抗原及核心抗體，評估患者肝發炎及肝衰竭的風險。另外，在懷孕後期，也可以提早給予抗病毒藥物，減少母嬰垂直的傳染機率。
 
抗病毒藥物停藥時要考量三個面向，包含病毒因子、藥物治療型態，以及病人本身體質、年齡、種族因素等。使用惠立妥藥物患者在停藥後1-3個月容易復發，而使用貝樂克則是停藥後6-9個月容易復發。
 
若社區院所醫師評估病患可以接受B型肝炎抗病毒治療、或是有不明原因肝炎、肝硬化、肝腫瘤等，可以轉診到醫學中心進一步檢查與治療。當病人治療結束轉回社區院所時，仍需持續監測肝功能、肝臟超音波。此外，這類型病人常合併高血壓、高血脂、糖尿病等共病，也可以一併透過藥物治療，例如高血壓患者使用ARB類藥物，可以改善肝纖維化；高血脂患者使用statins類藥物，也可以減緩肝臟發炎；第二型糖尿病患者若有使用GLP-1 agonist、SGLT2 inhibitor、Thiazolidinediones等類型藥物，也可以減緩非酒精性脂肪肝纖維化情形。
B型肝炎相關提問與回覆
問題1：HBeAg (+) 有較不好的預後，但是健保卻規定HBeAg (+)病患病毒量需較高(>20000，而非>2000)才能接受治療，請問原因與考量為何?
蘇醫師回覆：一般HBeAg患者的病毒量均較高，大部分都會高於20000 IU/mL，因此其治療的起始點為20000 IU/mL。
問題2：請問以治療經驗上來看哪些B肝病人適合停藥？
蘇醫師回覆：HBsAg抗原定量值低於100 IU/mL者，年輕、沒有肝纖維化者，之前使用抗病毒藥物鞏固治療較久者，停藥後復發風險較低。
問題3：請問B肝患者，e抗原陰性，病毒量未達符合公費規範的2000 IU/mL，患者若願意自費，會同意患者用自費服用抗病毒藥物治療嗎？
蘇醫師回覆：若肝纖維化低於F2，且肝功能也正常，為不活動帶原者，則建議觀察即可。但患者年紀大，有肝癌家族史，或很強烈希望接受抗病毒藥物治療且會有很好服藥順從性者，也可以給予自費治療。
 
 

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肝炎聖戰新篇章 —迎向「C肝清零、B肝凋零、肝病歸零」的未來
諮詢╱楊培銘（本會總執行長、臺大醫學院名譽教授）
撰稿╱黃靜宜
在全球與新冠肺炎對抗近3年的此刻，回顧台灣對抗「國病」的歷程，有許多相似處，十分具有「既視感」。不管是肝炎或新冠肺炎，全球都有許多人喪生，付出了極大的代價，但我們終究靠著醫學先進的努力，一一解開病毒謎團，研發出疫苗，製造出藥物，配合公共衛生手段，一步步將疾病對人類的威脅降低，甚至能夠取得優勢！
在肝炎聖戰的「上半場」，也就是1960、70年代前後，主要的進展是B、C肝病毒的發現、B肝疫苗的研發及接種，其中尤以B肝疫苗阻斷了B肝病毒世代相傳最為重要；而台灣身為B肝病毒的「重災區」，能夠率全球之先做到全面對新生兒施打疫苗，是台灣肝病醫學前輩們的先見之明，以及主導政策的政府官員們克服了諸多困難，從而挽救了無數民眾、家庭免於世代受肝病之苦。
雖然下一代逐漸遠離B肝病毒的願景可期，但200多萬名已感染B肝病毒的民眾，以及40到60萬名Ｃ肝病毒感染者，卻仍處在慢性肝炎、肝硬化、肝癌三部曲的陰影下。
肝炎聖戰仍在擂鼓鳴金持續中
「下半場」的主要進展，在B型肝炎方面，B肝的藥物不斷推陳出新，醫界終於有武器可以好好壓制B肝病毒，加上對於B肝病毒的特性也研究地更為透徹，治療得以愈發完善。當然，政府及民間團體不斷推廣正確的肝病防治觀念，疾呼肝臟是沈默的，保肝的第一步是抽血了解自己有沒有B、C肝，並定期追蹤、及早治療，也才讓民眾對肝病的認知愈來愈清楚。
B 肝 篇
早年醫師面對嚴重肝炎、肝硬化或肝癌末期的病人，除了給予症狀緩解，幾乎沒辦法替病人做什麼治療，午夜夢迴之際，沈重的無力感繚繞心中揮之不去。
直到1990年代有了干擾素，開始用於治療B肝及C肝病毒引起的慢性肝炎，但它的副作用很大，如發燒、畏寒、肌肉痠痛、頭痛、憂鬱等，能夠堅持到最後完成療程的病人有限，更多人因為副作用而中斷或根本不敢接受治療。
B肝藥物一棒接一棒
1999年春天，首度有口服的抗B肝病毒藥物干安能（Zeffix）引進台灣，醫界大為振奮，就像春天捎來喜訊的燕子般，總算有更簡便、副作用更少的藥物可以對付B肝，面對慢性B型肝炎患者，醫師不再束手無策。
不過，不久後即發現，干安能很容易有抗藥性，導致B肝病毒復發。所幸藥物的研發一波接一波，後來又有干適能（Hepsera）、貝樂克（Baraclude）、喜必福（Sebivo）、惠立妥（Viread）等抗B肝病毒藥物陸續推出。慢慢地，干安能退出第一線藥物之列。
現在最常用的第一線抗B肝病毒藥物是貝樂克、惠立妥及2017年上市的韋立得（Vemlidy，第二代惠立妥）。這些藥物只需口服，一天一顆，副作用甚少，可以壓制病毒到測不出來的程度，且抗藥性出現機率低，為Ｂ肝治療帶來革命性的變革。
學者研究影響B肝治療指引
健保給付B、C肝藥物
有了藥物，適用對象及治療時機、療程多久等，這些B肝治療指引的制訂也關係到如何讓病人有最佳的療效，這段期間包括臺大、北榮、長庚、成大和其他醫療機構的肝炎專家們，投入了大量的時間精力進行藥物的臨床試驗及相關研究，時有重要的發現，甚至引領國際治療指引，發揮了極大的影響力。
例如，任職長庚醫院的廖運範院士研究發現，病人的ALT肝發炎指數與治療效果有關，統計顯示，當病人治療前的ALT值小於正常值2倍時，第一年的e抗原轉換率只有5%，但如果治療前的ALT值比正常值高2倍到5倍，是26%；超過正常值5倍以上，第一年e抗原轉換率可達64%。此一研究發表於國際知名期刊《Hepatology》，引起國際注意成為論文引用經典，健保後來給付Ｂ肝藥物也以此作為給付標準。
此外，2003年10月1日起，全民健保推出慢性B型及C型肝炎治療試辦計畫，開啟慢性病毒性肝炎特異性治療之新紀元，也是肝病防治史上的重要關鍵時刻，因為健保給付提高了病人治療的意願與動機，許多人開始知道，儘管毫無不適症狀，只要有B、C肝就要定期追蹤，依照醫師建議及時合宜地使用藥物，進而可減低肝硬化、肝癌的威脅。
醫界研究早已證實，慢性B型肝炎患者口服抗病毒藥物，可減少3倍的肝癌發生風險；而B肝肝硬化病人使用口服抗病毒藥物治療4至5年，罹患肝癌的機率可減少6成。
 
圖說：陸續上市的B肝口服藥物，讓B肝終於有藥物可以治療。
健保給付條件逐步放寬
受惠病人愈來愈多
不過，健保受限於經費，一開始對於Ｂ肝藥物給付的條件限制較嚴格，超過一定的年限就不再給付，使得許多因為經濟因素無法自費服藥的慢性B肝病人，仍處於肝硬化、肝癌的風險下。所以，醫界對此等不合理之限制一直大聲疾呼，很高興的是在這十幾年中，給付條件已大幅放寬，將更多人納入藥物治療的保護傘下。
這些B肝藥物帶來最大的改變就是得以阻斷慢性肝炎、肝硬化、肝炎三部曲，這20多年來，慢性肝病及肝硬化從國人十大死因第六位降至第十位，就是最好的明證。肝癌雖然下降的還不夠明顯，但也讓出蟬聯已久的十大癌症死因第一名寶座，落居第二。
目前，醫界還在努力的是將B肝用藥的時機與停藥的條件研究得更為透徹，並爭取健保繼續放寬，讓需要用藥的人都能適時用藥，且不用冒險停藥，避免肝炎的摧殘。
此外，由於現有抗B肝病毒藥物只能讓病人血液中檢測不到B肝病毒，病人肝臟細胞裡面還會躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA），一旦停藥後，病毒有很大的機會又會開始複製，針對這個Ｂ肝最難解的習題，也有一些專家仍鍥而不捨地努力研究治癒Ｂ肝的可能，持續進行一些新藥的實驗，期待不久的未來就能有好消息！
 
防下一代感染共有3道防護
讓Ｂ肝逐步凋零
為了預防下一代感染B肝，台灣原本已有2道保護措施，一是針對新生兒全面施打B型肝炎疫苗，二是針對高傳染性（血中e抗原陽性）B肝帶原孕婦之新生兒，除疫苗外還需注射B肝免疫球蛋白。第3道是健保署自2018年2月1日起，針對病毒量超過一定標準的高傳染性B肝帶原孕婦，若其血中B肝病毒量大於每c.c.血中100萬國際單位，自其懷孕第28週起至產後4週止給付抗病毒藥物，如此可將B肝傳給新生兒的風險降到最低。這3項措施讓整個B肝防護網更完整，未來B肝新感染者有望歸零，下一代可望不再受B肝病毒戕害；而既有的Ｂ肝帶原者也因為有了妥善的治療，讓體內的Ｂ肝病毒「凋零」，不再繼續作怪！
 
C 肝 篇
至於我們與Ｃ型肝炎交手的歷史，歷經30多年的奮戰，可以說已經走到了最終章。
30年前 C肝病毒現形
1989年，英國學者霍頓（Michael Houghton）的研究團隊在美國學者阿特爾（Harvey J. Alter）的研究基礎上，找到了Ｃ肝病毒，美國學者萊斯（Charles M. Rice）則是透過基因工程及黑猩猩研究證實，單是感染C型肝炎病毒就會引起肝炎；他們3位因接力發現Ｃ肝病毒，因此獲得2020年諾貝爾生醫獎。
3位學者在1980、90年代的重要發現，影響深遠，包括促成C肝病毒血液篩檢試劑的研發、阻斷輸血傳播C肝病毒的途徑，也促使C肝治療藥物得以快速發展，拯救全球數以千萬計的生命。
國外學者率先揭開C肝病毒面紗，但台灣的研究也快速跟上國際腳步。當霍頓在1989年選殖出C肝病毒基因且發展出檢驗方法後，臺大醫學院陳定信教授立刻將台灣收集到的300多個血液檢體送到美國，用第一代C肝抗體檢測試劑檢驗，釐清國人是否有C肝感染。
根據篩檢結果，陳定信教授提出台灣第一篇C肝流行病學的報告，證實台灣輸血後非A非B型肝炎中，近9成都是C肝；而需要輸血維生的血友病患，更高達9成有C肝，靜脈藥癮者也是高盛行族群，顯見C肝的危險因子各國都類似。另也發現台灣B肝病人中有10%合併有C肝。
干擾素合併雷巴威林
成為Ｃ肝標準療法20多年
這些研究證實，Ｃ肝是導致國人肝病的第二號殺手。台灣成人C型肝炎盛行率約2%至4%，換算約有40∼60萬人感染。
C肝成為熱門研究議題，1990年左右，臺大陳定信教授指導高嘉宏醫師進行C肝相關研究，包括C肝病毒自然病程、C肝病毒基因型、傳染途徑分析等，對於這個病毒有更深入的了解，有若干研究甚至領先全球。
此外，陳定信教授主持的干擾素臨床試驗發現，只使用干擾素的C肝病人，治癒率約6%，加上雷巴威林合併治療後，治癒率增至42%，有效率躍進7倍之多！研究結果發表於1996年的胃腸學雜誌《Gastroenterology》。此後，這個「慢性C型肝炎合併療法」成為國際上C肝的標準治療。
2000年後，原本2天就要打一次的傳統型干擾素，也改良為一週只要打一次的長效型干擾素，讓C肝病人用藥更方便。此外，2003年10月1日起，全民健保推出慢性B型及C型肝炎治療試辦計畫，讓更多Ｃ肝感染者有機會接受治療。
長效型干擾素加雷巴威林成為C肝的標準治療方式，雖然療效不錯，但是打針還是不方便，且會產生發燒、貧血、類重感冒、憂鬱症等副作用，治療期間長達6個月至1年，有些病人治療到一半即放棄，無法持續接受整個療程。醫界仍期待有更好的治療方式，因此各界紛紛投入C肝口服藥物的研究。
 
Ｃ肝全口服藥物
數百萬天價爭議中問世
當時各家藥廠持續積極開發Ｃ肝口服新藥，主要有「蛋白酶抑制劑」和「非蛋白酶抑制劑」兩大類，第一代口服新藥（Boceprevir、Telaprevir）問世的階段，病人仍須根據C肝病毒基因型選擇用藥，且多半仍須搭配干擾素及雷巴威林。
2014年，第二代的夏奉寧（Harvoni，Sofosbuvir與Ledipasvir的複合劑）在美國核准上市，1天服用1顆，不需搭配注射干擾素，12週的療程就可將90%以上病人血液中的C肝病毒清除乾淨，幾乎對所有基因型（第二型除外）的Ｃ肝病毒都有效，堪稱是Ｃ肝防治史上的重大里程碑；不過，這個藥當時的訂價也是前所未見。1顆藥要價美金1000元，1個療程下來約需台幣300萬元，如此「離譜」的價格在全球都引發驚嘆及爭議。影響所及，一些民眾為了「自救」，透過管道購買較便宜的印度或孟加拉生產的學名藥，也在此一階段衍生一些亂象。
2017年首度納入健保給付
條件逐步放寬
由於Ｃ肝全口服新藥DAA（Direct-Acting Antiviral）的療效確實相當好，治癒率高達95%以上，幾乎沒什麼副作用，各界期盼納入健保的呼聲四起。終於從2017年1月24日起，首度有Ｃ肝全口服新藥納入給付，但由於藥物即使降價仍非常昂貴（每人的療程約台幣25萬元左右），在健保經費（國發會所撥之特別經費）有限下，一開始給付之名額以8000人為限，且僅針對治療基因型第一型之坦克干／速威干（Daklinza/Sunvepra）及維建樂／易奇瑞（Viekirax/Exviera）兩種藥品納入健保給付。
另設下條件：治療前C肝抗體（Anti-HCV）陽性超過6個月、C肝病毒核糖核酸（HCV RNA）陽性、曾接受干擾素合併雷巴威林治療失敗者且肝纖維化程度大於等於F3者。
這幾年間，健保署努力與藥廠議價，加上不只一家藥廠推出新藥，彼此競爭下，迫使藥廠陸續降價。
由於治療效益明顯，為鼓勵所有C肝病人踴躍接受治療，衛福部又於2019年元月起宣布C肝口服新藥給付條件不再設限，換言之，病人只要確認感染慢性C肝，不論有無肝纖維化，均可成為給藥對象。2019年6月1日起更將C肝抗體陽性需超過6個月之限制去除，變成「即篩即治」。
緊接著，2020年又有更新的全基因型藥物納入健保，12歲以上各種病情及各種基因型的C肝患者，只要血中測到C肝病毒，皆可接受C肝全口服新藥之治療。藥物的使用日趨簡化，療程也可縮短至8週。
世界衛生組織因而提出「2030年消滅肝炎」之願景，台灣國家C型肝炎旗艦計畫辦公室更喊出要在2025年提前達標。
回顧起來，從學者發現C肝病毒到現在，約莫30年；30年前C肝病毒根本還「妾身未明」，只能稱之為非A非B型肝炎病毒，現在不僅被醫學界「摸透透」，也研發出了能夠根除的「解藥」，讓消滅C肝病毒成為可能。在人類醫學史上，「一種慢性病毒感染能夠被治癒，C肝是第一個。」
Ｃ肝有機會迎來「清零」的一天，我們何其有幸可以見證此一歷史。
肝 癌 篇
40年前，一般人常以為是吃了什麼食物或熬夜喝酒才會得肝癌，不清楚引起肝癌的頭號嫌疑犯其實是Ｂ肝及Ｃ肝病毒。因為對肝癌成因不夠了解，加上肝臟生病了也很少會痛，造就早年肝癌病人一發現，往往腫瘤已經很大了，外科醫師即使想要幫忙，但打開病人的肚子發現癌細胞到處都是，就只能再關上，遺憾地離開手術房。
腹部超音波
扭轉肝癌總是發現太晚的悲劇
現在這樣的現象雖然還是有，但已經減少許多了，其中扭轉局面的關鍵之一就是超音波的運用。
超音波約在1970年代出現，而本會董事長、臺大內科許金川教授最早將之運用於掃描肝臟，終於讓肝癌，尤其是小型肝癌無所遁形。
最早發明的臨床診斷用超音波，探頭要浸在水裡，而且要用機械馬達移動探頭才能掃描，十分笨重又不方便，後來1969年ALOKA公司發展出乾式超音波探頭，1976年臺大醫院婦產科陳皙堯教授引進，成為國內第一台超音波掃描儀。當時許金川教授還是年輕的住院醫師，對超音波很有興趣，但只有婦產科有一台，所以只好晚上帶病人去借儀器，並參考國外文獻自己摸索。
 
圖說：利用腹部超音波診斷肝癌，許金川教授（中）是領航者。（今周刊攝影）
許金川教授 小型肝癌診斷始祖
後來陳定信教授知道許醫師對超音波很有興趣，邀請他加入腸胃科專門做超音波，即使當時科內沒有正式職缺，許醫師只能以兼任主治醫師的身分，領每月兩千元的薪水，但為了能做超音波，他樂在其中，還自掏腰包「倒貼」聘請助理。當時全臺大醫院其他醫師也都「聞風而至」，跑來找他做超音波，讓他累積了深厚的「功力」，成為腹部超音波的第一把交椅。
不過，當時的超音波不僅笨重，解析度也很差，要看懂螢幕上那些黑白影像所代表的器官其實很吃力。後來1980年國外有了第二代的即時顯像超音波，解析度更好也更容易操作，許醫師立即建議院方購買，但卻遲遲等不到，一度只好先向廠商借儀器來使用。1982年，院方總算購入一台一百多萬元的即時顯像超音波，可快速診斷肝癌、解像力高，連一公分肝癌也能偵測得到，從此讓肝癌的診斷邁入新階段。
1982年，許金川教授在美國醫用超音波醫學會年會中，發表了台灣首篇以即時性超音波掃描儀診斷小型肝癌之研究，引起國際重視，也開啟了利用超音波檢查對慢性肝病患者定期篩檢之時代。後來，許教授又發表第二篇論文，他以超音波計算出小型肝癌體積倍增所需要的時間，估算出小型肝癌體積變成2倍平均約需4∼5個月，這也成為目前建議慢性B、C肝病人有肝硬化者每3∼6個月、無肝硬化者每6∼12個月接受一次超音波檢查的由來，影響非常深遠。
肝癌早期發現治療效果佳
超音波用於診斷肝癌，有利於早期發現；愈早期發現肝癌、愈有機會手術切除或電燒處理，這兩種都屬於根除性治療，換肝也是可能的治療方式之一。若是中、晚期的肝癌病人，能夠手術切除或電燒的機會不多，以肝動脈栓塞、放射治療、標靶藥物及免疫療法等為主。
早年肝癌一發現多是中晚期，且高達8成合併肝硬化，即使能開刀，預後也比較不好；現在早期肝癌的比率已有增加，愈早發現，能選擇的治療方式愈多，效果也愈好。
根據衛福部2019年癌症登記報告，該年新發生的肝癌病例數為8521人，第一期3401人，第二期有1957人，第三期有1984人，第四期有1031人，其他不詳。第一期肝癌僅佔了近4成。若依照肝癌BCLC分期（巴塞隆納臨床肝癌分期），8521人中，0期有849人，A期有2865人，B期有1847人，C期有2044人，D期有657人，其餘不詳。其中0期加A期（屬於早期肝癌）共3714人，也是僅佔4成左右。這個數據仍落在日本之後，因此，我們需要更加努力宣導，讓有慢性肝炎之國人積極就醫，接受定期超音波檢查併血清甲型胎兒蛋白檢驗，才能讓早期肝癌之占率再提升。
 
肝癌逐步走出國病的烙印
嚴防脂肪肝成新威脅
2019年8月22日頂尖雜誌《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》就曾刊登文章指出，台灣和日本是肝癌病人存活最長的國家，與國家實施嚴密篩檢、肝癌能早期發現有關。
不能不提的是，即使是晚期肝癌，近年的治療也有大幅翻轉，不僅有數種標靶藥物，還有免疫療法，兩者並用讓過去幾乎等於絕症的晚期肝癌局面改觀，病人存活年限不斷延長，甚至有了治癒的可能！儘管有效的比率仍有限，不是每個病人都能有很好的效果，但與40年前肝癌病人只能束手待斃的命運相比，已然是「奇蹟」！
整體而言，早期發現的肝癌愈來愈多，加上晚期肝癌的治療效果愈來愈好，等於肝癌病人的存活情形漸入佳境；在各界努力下，肝癌終於逐步擺脫國病的烙印！
然而，當病毒性肝病逐漸獲得控制之後，與肥胖、糖尿病及高血脂有關的非酒精性（近稱新陳代謝相關）脂肪肝病，卻在悄悄攀升中，脂肪肝也可能導致肝發炎並形成肝纖維化，進而演變成肝硬化及肝癌，因而將成為下一波肝病防治新挑戰；而有沒有脂肪肝，也需要靠超音波診斷。
所以，除了B、C肝帶原民眾應每半年做一次腹部超音波檢查外，年滿40歲的民眾，不管有沒有B、C肝帶原，也應該每年做一次腹部超音波檢查。「一年一超」、「全民超起來」，才能遠離肝病威脅！
 
圖說：C肝全口服藥物是劃時代的發明，讓治癒C肝成為可能。

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慢性Ｂ型肝炎治療的挑戰
諮詢╱蘇東弘（臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院內科臨床副教授）、楊培銘（肝病防治學術基金會總執行長、臺大醫學院名譽教授）
撰稿╱黃靜宜
引發國人肝病的主要兩大元兇B、C肝病毒，目前都有妥善的治療方式，尤其是C肝，服用藥物幾乎保證即可根除，預計再過3年，也就是2025年，就能達到C肝根除的目標；至於B肝，由於不像C肝可以治癒，治療上存在一些模糊地帶，也因此有了討論空間，廣大的B肝病友也在期盼是否有更好的治療方案。
 
42歲的陳先生是B肝帶原者，固定每半年追蹤一次，最近一次檢查發現肝發炎指數ALT高到200多，他問醫師，指數這麼高是不是要吃藥？但醫師告知，依照健保規定必須觀察3個月以上。這段期間陳先生很擔心自己會「爆肝」，非常不安，總算等到3個月後抽血檢查結果出來才符合用藥資格。不過陳先生第一次吃抗B肝病毒藥物，對於用藥有很多疑惑：這個藥是否要吃一輩子？聽說健保只給付2∼3年，若2∼3年後還沒好，是否需要自費？若2∼3年後好了，但停藥幾個月後又復發，藥物也是自費嗎？
陳先生的疑惑，也是目前B肝治療的「灰色地帶」，雖然健保有規範給付條件，但也一直有修改的呼聲。台灣消化系醫學會於2022年3月底針對現行B肝治療標準是否需要調整舉行辯論，醫師各有看法，這些爭論點的關鍵在哪？對病人又有哪些影響？
e抗原陰性者肝發炎
用藥前需觀察3個月
慢性Ｂ型肝炎病人在用藥上有許多複雜之處。首先，慢性Ｂ型肝炎可區分為血中e抗原陽性及e抗原陰性兩大類，這兩類病人的用藥條件不太一樣。健保規定，e抗原陽性、無肝硬化病人，開始用藥的條件較寬鬆，且可服藥到e抗原轉陰，再多一年鞏固治療之後停藥，這部分較無爭議。而此次討論主要是針對e抗原陰性病人的治療條件問題。
啟動治療之條件能否放寬？
依照健保規定，e抗原陰性且無肝硬化者，用藥需符合以下兩種情況其中之一：
（一）肝發炎指數ALT值僅超過正常值上限兩倍以上，中間還需觀察3個月，且血中病毒量大於每c.c.兩千單位（或肝切片證實有B肝核心抗原），才能開始用藥。也就是檢驗到一次ALT值超過正常值上限兩倍以上還不能馬上用藥，必須等3個月後另有一次ALT值超過正常上限兩倍，才能開始用藥。
（二）肝纖維化程度大於或等於第三級（F3）者，ALT值半年內有兩次以上（中間需隔3個月）超過正常值上限，且血中B肝病毒量大於每c.c.兩萬單位（或肝切片證實有B肝核心抗原）。
上述兩種開始用藥的時機是否合理？有無放寬的空間？是一個長期以來爭議不休的議題。
國外主要的醫學會皆建議
無需觀察3個月
希望放寬規定的醫師認為，e抗原陰性的病人，如果肝臟已經發炎到ALT值超過正常值上限兩倍以上，不需要等3個月後再看ALT值，應可直接用藥。因為臨床觀察早已發現e抗原陰性病人會自行好轉的機會其實很低，有時雖然等一段時間肝發炎指數會下降，但e抗原陰性者本來肝就比較不好了，病人的肝臟一直發炎，每隔一陣子就發炎一次，如此反覆發炎對肝臟會造成傷害，肝纖維化也會不斷累積。
目前國外幾個主要肝病醫學會，包括亞太肝病醫學會、美國肝病醫學會、歐洲肝病醫學會，都是如此建議。
肝纖維化程度已達第二級（F2）
即應考慮開始用藥
歐洲肝病醫學會更建議，肝纖維化程度大於等於第二級（F2）就可以開始考慮服用抗病毒藥物，不要等到F3（目前健保規定），因為既然病人已經有明顯的肝纖維化，就應早一點開始治療，避免肝臟因持續受到病毒傷害導致發炎而使肝纖維化程度不斷加重。
停藥與否之爭議
另外一個爭論不休的議題是，e抗原陰性病人開始用藥後，何時能停藥？
同樣是針對e抗原陰性且無肝硬化的病人，目前健保規定，口服抗病毒藥用藥時程最多3年（36個月）。治療期間每半年檢驗一次血中B肝病毒量，至少連續3次驗不出病毒且已服用達2年時得停藥；若用藥已達3年，即使血中病毒量仍測得到，亦需停藥。停藥後若肝炎復發，則可再接受治療，不限次數。
估計每年約有5∼6千名e抗原陰性患者因上述健保規定面臨停藥，若要持續使用，就得自費。
e抗原陰性者服藥2∼3年後
該停藥或持續用藥？
贊成健保此一規定者認為，停藥後可誘發體內免疫力，加速B肝表面抗原的清除，一旦清除，病人就可以不用長期吃抗Ｂ肝病毒藥物了。根據2018年發表的臺灣研究，針對血中B肝表面抗原清除這一個目標，停藥後發生的比率較高，追蹤1年有2%的機會；6年約有13%的機會。不停藥的話，一年才有0.5%∼1%的機會。
另有一些研究資料顯示，停藥後病人罹患肝硬化及肝癌的比率不會增加，死亡率也不會增加，跟持續用藥者是一樣的。
換言之，停藥可以讓病人增加一些清除表面抗原的機會，可以不用長期吃藥。因為長期吃藥這件事對於病人還是一種壓力，服藥順從性不好的病人可能忘了吃藥或自行停藥，反而增加肝病惡化的風險。
但也有醫師不贊成健保給付最多3年就得停藥，因為停藥後肝炎復發的情形其實很普遍。在肝炎復發（HBV DNA > 2000 IU/mL，ALT >2倍）前，通常會先有病毒復發（HBV DNA > 2000 IU/mL）的現象。
根據統計，病人停藥後3個月到6個月，一般會先有病毒復發的情形，約60%∼70%的病人血中病毒量會由測不到變成超過每c.c.兩千單位以上，這些人中，又有一半的人其後ALT值會上升超過正常上限兩倍以上，即是肝炎復發。停藥後肝炎復發中，最嚴重的狀況可能會導致肝衰竭，需要換肝，但有時會來不及救治而死亡。停藥導致肝衰竭的比率，在沒有肝硬化的病人比較低（0.5%以下）；有肝硬化者則在1%左右，這也是健保為何給付肝硬化病人長期用藥的原因之一。
目前雖然有發展出一些預測肝炎復發的指標，但還是無法百分之百去預測哪些人會發展為嚴重的肝炎，病人和醫師都得承受不小的風險；因此，停藥後的一、二年內必須密集追蹤，這一段時間對醫病雙方都有蠻大的壓力，可說處於提心吊膽的狀態。其實台灣各地醫療資源分布不均，是不是每個地方都能有足夠的醫療資源讓病人如此密集地追蹤，也是另一種隱憂，而停藥後肝炎的反覆發作，也可能會加重肝臟纖維化程度。
不停藥而持續用藥者，血中表面抗原還是有機會清除，一年大概有0.5%∼1%的機會。
至於長期用藥者的服藥順從性問題，其實許多慢性病也幾乎要吃一輩子的藥，因此，好好吃藥也是病人對於自己的健康應該負起的責任。
 
盼醫病共享決策
（shared decision making）
因為目前尚無定論，也許可以從醫病共享決策的角度來思考。目前健保的規定是固定的，2∼3年一到就得先停藥，在面臨停藥前，由醫師與病人及家屬溝通，讓病人及家屬了解停藥與否的優缺點與利弊得失後，讓病人有選擇的機會。有人也許不喜歡吃藥、希望短期內有較高的表面抗原清除機會，願意承擔肝炎復發風險，就可選擇依規定停藥；但也有人不想停藥，此時除了自費一途外，若未來健保有機會修改規定，期盼能有比較彈性的做法，利用一些目前較被認可的預測停藥後復發風險高低的指標，決定是否繼續給付其用藥。
也許可以用下山來比喻，下山的方式不只一種，可以緩步健行下山，也可以跑步下山，前者慢慢走，花的時間比較長；後者比較快，但風險相對高一些。Ｂ肝停藥與否的爭論也有點類似，不管是繼續用藥或停藥，醫界的目標都是希望B肝病人可以減少肝硬化及肝癌風險，實際做法上也許還沒有標準答案，但「安全下山」這個目標相信是大家的共識。
 
疑 惑 解 除 補 給 站
Ｑ：停藥後，如何知道B型肝炎是否復發？
Ａ：復發與否要靠抽血檢查，通常是病毒量先高起來，ALT值才會接著變高。如果病毒量超過每c.c.兩千國際單位（IU/mL），ALT值也超過正常值上限2倍，就是Ｂ型肝炎復發了。停藥後的一年內最容易復發，所以要密集追蹤，建議每1至2個月追蹤一次。每次追蹤都要檢測ALT指數，且在ALT值超過正常值上限兩倍以上時檢測病毒量。

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千金難買早知道！中斷這治療 竟要飽受腹水、肝腫瘤之苦
　
健康醫療網／記者陳佳慧報導  2022-03-29
沒想到中斷B型肝炎治療，竟帶來如此嚴重的後果！一名年約六十五歲的長輩，患有B型肝炎，治療初期一直都規律服藥，疾病控制十分穩定，由於B肝幾乎無任何症狀，導致他逐漸放下戒心，忽略了B肝持續治療的重要性，而擅自中止治療，也不再回診。在B肝病毒的肆虐下，約五年後這位長輩不僅肝硬化加劇，更因肝硬化引發腹水，同時肝臟也長出腫瘤，再度回診時，B肝病毒暴增、肝臟已經千瘡百孔。
 
周莒光主任建議，每個人除了一生至少一次GOT、GPT等肝功能檢查外，也應至少接受一次B肝病毒檢測，他表示，有部分B肝患者，肝功能指數雖然正常，但是病毒量卻很高，卻被誤認沒有B肝。
嘉義基督教醫院內科部胃腸肝膽科周莒光主任表示，B肝比C肝更可怕的原因在於B肝病毒容易嵌進肝細胞染色體，且不一定歷經「肝炎、肝硬化、肝癌」三部曲，可能直接從肝炎進展成肝癌。在最新研究顯示，肝癌有近6成是因B肝所引起的！因此B肝患者自認沒症狀也不可輕忽這疾病，一旦發作恐會對肝臟造成更大的危害。雖然B肝目前需要長期治療，但是只要治療與追蹤，還是可以穩定控制病情。
Ｂ肝用藥限制小 提高年長病患服藥方便性
周莒光主任指出，治療B型肝炎，現在多以口服抗病毒藥物為主，每天一顆，不受空腹、飲食時間限制，既簡單又方便，其抗藥性低且可有效抑制肝臟內的B肝病毒．不讓肝臟受到病毒的侵害。尤其對年紀較長的B肝病患，多數病患同時合併有慢性疾病，每天固定服用的藥物已經不少，若能減少B肝服藥顆數，可提高病患服藥順從性，有效控制B肝。周莒光主任強調，B肝只要規律回診、依醫師指示用藥，可有效抑制病毒復發，最擔心的就是像上述病患，因為沒有症狀而自以為痊癒，一旦自行停藥不去追蹤，後續肝臟的反撲恐會超過想像。
肝功能指數正常不代表沒事！小心病毒已超標
在台灣，B肝病患多數是母子垂直傳染，至今還是有些民眾不知道自己可能是B肝帶原者。因此周莒光主任建議，每個人除了一生至少一次GOT、GPT等肝功能檢查外，也應至少接受一次B肝病毒檢測，他表示，有部分B肝患者，肝功能指數雖然正常，但是病毒量卻很高，卻被誤認沒有B肝。現在國民健康署針對45歲以上民眾提供一次免費B肝、C肝篩檢服務，若家中有成員還尚未做過篩檢，可以到各醫療院所主動詢問、檢查，不要錯失治療的最佳時期。
周莒光主任最後溫馨提醒，除了積極治療、固定回診外，平常也應避免飲酒、避免食用來路不明的中草藥、漢方或補充品，以免肝臟受損加劇，若懷疑有異常症狀，千萬不要自行判斷，盡快尋求醫院協助。
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罹B肝20年無症狀　疲倦、臉蠟黃就醫已肝硬化
　
健康醫療網／記者林怡亭報導  2022-03-03
48歲的吳先生從20歲左右就知道自己有B型肝炎，他也習慣看到每次體檢紅字的肝指數。雖然數年前醫師告訴他肝臟已出現纖維化，建議規則追蹤，但是工作忙碌又沒有不舒服，就下意識地忽略這件事，只有當身體覺得疲倦或是應酬過量飲酒時，吳先生才自行在檢驗所驗血。後來開始持續疲倦、茶色尿，家人也覺得他臉色蠟黃、食慾不佳，急忙就醫，就被診斷為失代償性肝硬化，超音波更發現了一顆1.2公分的結節。
 
臺北市立聯合醫院仁愛院區消化內科主治醫師陳蕙芬表示，當病患發現自己肝指數異常時，就建議到醫療院所進一步診察來釐清肝炎病因。
肝癌有三部曲　肝炎是高風險
吳先生的狀況正是「慢性肝炎、肝硬化、肝癌」肝病三部曲的典型案例。臺北市立聯合醫院仁愛院區消化內科主治醫師陳蕙芬表示，當病患發現自己肝指數異常時，就建議到醫療院所進一步診察來釐清肝炎病因。B型肝炎病患在發炎期若能使用抗病毒藥物壓制、可以阻斷發炎並降低肝纖維化的可能；C型肝炎患者更有治療效果極佳的全口服藥物，可以清除病毒。
守護肝臟健康　定期追蹤指數
而脂肪肝患者在戒酒、體重降低後肝炎程度多能改善，藥物性肝炎病患則在醫師與病患共同釐清用藥史，找出造成發炎藥物後停用，一樣可以控制發炎。
陳蕙芬主治醫師強調，肝臟是無聲的器官，所以慢性肝炎患者常因沒有症狀、忽略就醫而錯失阻斷肝病三部曲的時機，造成遺憾，建議慢性肝炎患者與B、C型肝炎病毒帶原者應每六個月、肝硬化患者則是每三個月需接受完整檢查，包括肝指數（GOT、GPT）、胎兒蛋白（AFP）與腹部超音波掃描，若有異常，就需要密集追蹤病況，才能早期發現、早期治療。
 

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