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非侵入性肝纖維化檢查，免切片！
撰稿╱林姿伶（好心肝門診中心副院長、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師）
腹部超音波是診斷肝病的利器，不過也受到醫師主觀判讀的影響。目前醫學上對於了解肝臟是否粗粗的、是否有纖維化，從切片到非侵入性，發展出許多肝纖維化檢查，可以綜合判斷，掌握肝臟的健康。
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《圖說：肝纖維化掃描儀不具侵入性，可測量肝臟的硬度。》
某一天，一位妙齡女子一臉焦急地帶著健檢報告進來診間諮詢。健檢報告書上指出：她的肝臟經過腹部超音波檢查，發現有纖維化的現象。雖然血液檢查並沒有看到異常，還是建議她到專科醫師的門診接受進一步的檢查。經過詢問，病人並沒有B、C肝的病史，只偶爾吃中藥調理身體，或跟朋友聚餐時喝幾瓶啤酒。因為工作關係時常晚睡或熬夜，體重位於正常值的上限。
接下來病人問的第一個問題通常就是：我得了肝硬化嗎？
不，肝纖維化並不等於肝硬化；但是，肝纖維化累積到一定的程度，就會形成肝硬化。
肝硬化的診斷目前還無法用抽血得到確診，比如說：超過多少數值就算是肝硬化，比「參考值」少0.1就不算肝硬化。當然，如果在外科手術時打開腹腔，發現病人有大量腹水、肝臟表面呈現結節狀隆起跟肝臟整體體積偏小，「觸感」偏硬，這時候下「肝硬化」的診斷估計就沒有錯了。可是，臨床上這種情境自然不多見。
腹部超音波檢查有主觀成分
腹部超音波是診斷肝病的利器，在超音波影像下肝臟實質呈現規則或不規則結節樣變化，合併門脈系統怒張、脾臟腫大、大量腹水，內科醫師也可以依此下「肝硬化」的診斷。
但是，這些判斷多少有些「主觀」的成分在。
通常「肝纖維化」的診斷是因為肝臟的超音波影像看起來有些雜亂，跟同位病人的脾臟影像比較後可以初步排除是超音波儀器本身的顯像品質誤差。
正因為「肝纖維化」的診斷處於這種「灰色地帶」，所以一旦收到這個診斷，可以先不用驚慌失措。
肝纖維化還有機會回復 持續受傷發炎就走向肝硬化
肝纖維化會怎麼樣？可以不管它嗎？
因為肝臟是很耐「操」的器官，所以即使是初期的肝硬化，也不怎麼影響肝臟的生理功能，病人也不會有什麼不舒服的感覺，更何況只是「肝臟纖維化」。即使是「重度的纖維化」，如果能夠去除持續造成肝損傷的因子，肝臟還是有修復到完好如初的潛能，可是如果真的不管它，而肝臟其實還在持續發炎，這「纖維化」就有可能會慢慢惡化成「肝硬化」。嚴重的肝硬化可就真正不可逆了，會一路走向器官衰竭跟死亡的。
那麼肝臟纖維化與肝硬化兩者間的關係究竟為何？
肝臟受傷後就得修復，偶爾會出現「疤痕」。當能再生的肝臟細胞被厚厚的疤痕團團包圍住，再也「掙脫」不開束縛時，修復出來的組織就會呈現「結節」狀，肝臟的組織結構受到了改變，就開始產生門脈高壓、正常肝細胞不足等後果。理論上肝臟的傷害是「均勻分布的」，所以到最後整顆肝臟就會像是「釋迦」一樣。正因為這是個慢慢演變的過程，所以從完全健康的肝臟進行到嚴重肝硬化中間，會有所謂的「過渡期」，也就是我們剛剛提起的「肝臟纖維化」。
評估肝纖維化嚴重程度 切片檢查是黃金標準
事實上因為「肝臟纖維化」這種可以算是「灰階分布」的過程，含有太多的主觀性判斷，所以醫界還是想要有個可以「定量」的規則，比如說：超過多少數值就算是多嚴重。
其中非常有名也常用來當「黃金標準」的就是Metavir system。這個診斷系統是依據肝臟切片下來的組織，經過特殊染色，依其所染出纖維在顯微鏡下的表現來分級的。雖然還是有所謂的「主觀成分」在，但至少有個可以參照的標準：
a.F0：正常肝組織（無纖維化）
b.F1：輕度纖維化（纖維化侷限在肝門脈區中，無間隔。）
c.F2：中度纖維化（少許纖維束自肝門區伸出至小葉中，有少數間隔。）
d.F3：重度纖維化（許多纖維束自肝門區伸出至小葉中，有多數間隔。）
e.F4：嚴重纖維化（厚厚的纖維組織把肝細胞圍成一團一團的。）
此外，還有以下兩種方式，判讀的計算方式較為客觀，不過也都需要執行肝臟切片檢查，抽一些肝臟檢體出來做判讀：
1.膠原蛋白比例面積（Collagen proportionate area measurement,CPA）測量：
這是一種形態計量學的評估方法。藉由計算出染色後的fibrillar collagen （FC，原纖維膠原蛋白）與相對應組織切片的面積比，來「客觀」地產生一個「數值」。當然，染色程序、操作員的經驗、影像分析軟體的差異等等，還是會造成「誤差」。而且，即使是同一顆肝臟，「纖維化」的程度也不可能在每一個切面都是完完全全的相同，只能預測是「大致上相似」。
2.二次諧波生成（Second harmonic generation microscopy,SHG）顯微鏡：
這是一種結構的定量評估方法。藉由SHG在原纖維膠原蛋白的成像特性，結合用於組織細胞成像的雙光子激發螢光（TPEF）非線性光學技術，利用SHG / TPEF來探討「纖維化」的程度。
Structure-based quantitation（SBQ）這種定量法就是結合了SHG的技術，採計原纖維膠原蛋白的數量、長度、質地等，使用Metavir system評分的原理，轉化成一種叫做qFibrosis的客觀定量算法工具。
非侵入性的肝纖維化檢查接受度高 日趨普遍
雖然評估肝纖維化程度也是為了病人好，可是肝臟切片畢竟具有侵入性，必須用一根針在超音波或電腦斷層定位下，從腹部皮膚刺入肝臟，取出少量肝臟組織；而且進行肝穿刺時仍有千分之一的機會發生局部出血、腸穿孔、氣胸等併發症。如此大費周章，實用性不高，因此後來又發展出一些「非侵入性」的「肝臟纖維化」檢查方式：
1.肝纖維化指數（BioFibroScore）
這個檢查方法原理是透過抽血分析三種生物標記：uPA、MMP-9、B2M等，之後經過統計演算，最後得到一個「肝纖維化指數」。再看這個數字落在哪個區間，來診斷病人的肝臟纖維化是落在哪個區間。
2.FIB-4（fibrosis index based on the 4 factor）
這個檢查的優點是在B、C肝病人身上的準確度都不錯，而且只需要年齡、GOT、GPT、血小板等指數，就能很好地估算病人的纖維化程度。當然，如果病人同時有血液病，或者處於急性發炎期，準確度就不高。但是因為這4項指數都屬於臨床上「隨手可得」的數字，幾乎不需要額外的費用，所以目前臨床使用非常普遍，若要接受健保C肝藥物治療，醫師也會用這個方式來評估病人的肝纖維化程度。
3.磁振造影彈性成像（MR elastography）
使用磁振造影對病人的整顆肝臟進行掃描，之後處理圖像以生成硬度圖，來測量肝臟的硬度。
4.肝纖維化掃描儀：Fibroscan、ARFI
a.Fibroscan：利用特製的超音波探頭釋放出輕微的衝擊波到肝臟，再透過超音波穿越堅硬物質時速度會比較快、穿過彈性物質時速度會比較慢的原理，來測量肝臟的硬度，以此來評估肝臟纖維化的程度。新一代的掃描更可以利用可控衰減參數（Controlled Attenuation Parameter, CAP）原理，來評估肝臟脂肪含量，協助脂肪肝程度的分級。
b.ARFI：因為Fibroscan使用的是衝擊波，得到的數字並沒有影像，也就是說無法即時選擇適當的檢查點，遇到腹水跟肥胖患者準確度會受到影響。Acoustic Radiation Force Impulse（ARFI）則是可以利用即時的超音波影像來選擇適當的檢查區域，而且以低頻超音波來取代機械式的衝擊波，所以對於不適合使用Fibroscan的患者也可以考慮這一個選擇。
輕微肝纖維化有機會改善
那麼，回頭來說文中一開始的案例，這位診間的妙齡女子，從她的病史可以發現，沒有肝炎病毒長期寄生，沒有酗酒的習慣，只要調整生活作息、避免不適當的中草藥使用或過量的飲酒，在肝臟沒有發炎的情形下，之後要惡化成「肝硬化」的機會幾乎沒有。當然，我們也要檢查一下是否有脂肪肝炎、或甚至自體免疫性肝炎等問題。
再者，由於腹部超音波檢查多少會受主觀判斷影響，一般會再建議加一項「客觀型」的檢查，來加以佐證，如肝纖維化掃描儀檢查等。如果「客觀」的檢查覺得病人的纖維化程度的確落在F0到F1之間，就可以請病人安心回家了，頂多每半年到一年接受一下例行的追蹤即可。
那麼，如果是一個肝臟正在發炎又被發現已有肝纖維化的病人呢？
在肝臟的急性發炎期，積極尋找病因並加以治療還是需要的。當然有些病因可能還是需要「肝臟切片檢查」才能確診，不過像是B、C肝炎、脂肪肝炎等，不但患者比例高，診斷的方法也不難。C型肝炎已經有全口服的高效新藥可以使用，B型肝炎也有很好的長期控制藥物，放任不管的確可惜。至於脂肪肝炎，這個越來越普遍的肝病實在棘手，畢竟沒有直接治癒的藥物，而且要讓病人從書桌前的電腦離開前往健身房也有很大的難度。再者，一些新陳代謝的疾病要根治目前也沒有機會。脂肪肝炎估計會成為21世紀盛行的慢性病之一，除了各界繼續積極合作開發新藥之外，如何鼓勵民眾進行健康的生活可能是更重要的議題。
非侵入性肝纖維化檢查，免切片！
撰稿╱林姿伶（好心肝門診中心副院長、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師）
腹部超音波是診斷肝病的利器，不過也受到醫師主觀判讀的影響。目前醫學上對於了解肝臟是否粗粗的、是否有纖維化，從切片到非侵入性，發展出許多肝纖維化檢查，可以綜合判斷，掌握肝臟的健康。
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《圖說：肝纖維化掃描儀不具侵入性，可測量肝臟的硬度。》
某一天，一位妙齡女子一臉焦急地帶著健檢報告進來診間諮詢。健檢報告書上指出：她的肝臟經過腹部超音波檢查，發現有纖維化的現象。雖然血液檢查並沒有看到異常，還是建議她到專科醫師的門診接受進一步的檢查。經過詢問，病人並沒有B、C肝的病史，只偶爾吃中藥調理身體，或跟朋友聚餐時喝幾瓶啤酒。因為工作關係時常晚睡或熬夜，體重位於正常值的上限。
接下來病人問的第一個問題通常就是：我得了肝硬化嗎？
不，肝纖維化並不等於肝硬化；但是，肝纖維化累積到一定的程度，就會形成肝硬化。
肝硬化的診斷目前還無法用抽血得到確診，比如說：超過多少數值就算是肝硬化，比「參考值」少0.1就不算肝硬化。當然，如果在外科手術時打開腹腔，發現病人有大量腹水、肝臟表面呈現結節狀隆起跟肝臟整體體積偏小，「觸感」偏硬，這時候下「肝硬化」的診斷估計就沒有錯了。可是，臨床上這種情境自然不多見。
腹部超音波檢查有主觀成分
腹部超音波是診斷肝病的利器，在超音波影像下肝臟實質呈現規則或不規則結節樣變化，合併門脈系統怒張、脾臟腫大、大量腹水，內科醫師也可以依此下「肝硬化」的診斷。
但是，這些判斷多少有些「主觀」的成分在。
通常「肝纖維化」的診斷是因為肝臟的超音波影像看起來有些雜亂，跟同位病人的脾臟影像比較後可以初步排除是超音波儀器本身的顯像品質誤差。
正因為「肝纖維化」的診斷處於這種「灰色地帶」，所以一旦收到這個診斷，可以先不用驚慌失措。
肝纖維化還有機會回復 持續受傷發炎就走向肝硬化
肝纖維化會怎麼樣？可以不管它嗎？
因為肝臟是很耐「操」的器官，所以即使是初期的肝硬化，也不怎麼影響肝臟的生理功能，病人也不會有什麼不舒服的感覺，更何況只是「肝臟纖維化」。即使是「重度的纖維化」，如果能夠去除持續造成肝損傷的因子，肝臟還是有修復到完好如初的潛能，可是如果真的不管它，而肝臟其實還在持續發炎，這「纖維化」就有可能會慢慢惡化成「肝硬化」。嚴重的肝硬化可就真正不可逆了，會一路走向器官衰竭跟死亡的。
那麼肝臟纖維化與肝硬化兩者間的關係究竟為何？
肝臟受傷後就得修復，偶爾會出現「疤痕」。當能再生的肝臟細胞被厚厚的疤痕團團包圍住，再也「掙脫」不開束縛時，修復出來的組織就會呈現「結節」狀，肝臟的組織結構受到了改變，就開始產生門脈高壓、正常肝細胞不足等後果。理論上肝臟的傷害是「均勻分布的」，所以到最後整顆肝臟就會像是「釋迦」一樣。正因為這是個慢慢演變的過程，所以從完全健康的肝臟進行到嚴重肝硬化中間，會有所謂的「過渡期」，也就是我們剛剛提起的「肝臟纖維化」。
評估肝纖維化嚴重程度 切片檢查是黃金標準
事實上因為「肝臟纖維化」這種可以算是「灰階分布」的過程，含有太多的主觀性判斷，所以醫界還是想要有個可以「定量」的規則，比如說：超過多少數值就算是多嚴重。
其中非常有名也常用來當「黃金標準」的就是Metavir system。這個診斷系統是依據肝臟切片下來的組織，經過特殊染色，依其所染出纖維在顯微鏡下的表現來分級的。雖然還是有所謂的「主觀成分」在，但至少有個可以參照的標準：
a.F0：正常肝組織（無纖維化）
b.F1：輕度纖維化（纖維化侷限在肝門脈區中，無間隔。）
c.F2：中度纖維化（少許纖維束自肝門區伸出至小葉中，有少數間隔。）
d.F3：重度纖維化（許多纖維束自肝門區伸出至小葉中，有多數間隔。）
e.F4：嚴重纖維化（厚厚的纖維組織把肝細胞圍成一團一團的。）
此外，還有以下兩種方式，判讀的計算方式較為客觀，不過也都需要執行肝臟切片檢查，抽一些肝臟檢體出來做判讀：
1.膠原蛋白比例面積（Collagen proportionate area measurement,CPA）測量：
這是一種形態計量學的評估方法。藉由計算出染色後的fibrillar collagen （FC，原纖維膠原蛋白）與相對應組織切片的面積比，來「客觀」地產生一個「數值」。當然，染色程序、操作員的經驗、影像分析軟體的差異等等，還是會造成「誤差」。而且，即使是同一顆肝臟，「纖維化」的程度也不可能在每一個切面都是完完全全的相同，只能預測是「大致上相似」。
2.二次諧波生成（Second harmonic generation microscopy,SHG）顯微鏡：
這是一種結構的定量評估方法。藉由SHG在原纖維膠原蛋白的成像特性，結合用於組織細胞成像的雙光子激發螢光（TPEF）非線性光學技術，利用SHG / TPEF來探討「纖維化」的程度。
Structure-based quantitation（SBQ）這種定量法就是結合了SHG的技術，採計原纖維膠原蛋白的數量、長度、質地等，使用Metavir system評分的原理，轉化成一種叫做qFibrosis的客觀定量算法工具。
非侵入性的肝纖維化檢查接受度高 日趨普遍
雖然評估肝纖維化程度也是為了病人好，可是肝臟切片畢竟具有侵入性，必須用一根針在超音波或電腦斷層定位下，從腹部皮膚刺入肝臟，取出少量肝臟組織；而且進行肝穿刺時仍有千分之一的機會發生局部出血、腸穿孔、氣胸等併發症。如此大費周章，實用性不高，因此後來又發展出一些「非侵入性」的「肝臟纖維化」檢查方式：
1.肝纖維化指數（BioFibroScore）
這個檢查方法原理是透過抽血分析三種生物標記：uPA、MMP-9、B2M等，之後經過統計演算，最後得到一個「肝纖維化指數」。再看這個數字落在哪個區間，來診斷病人的肝臟纖維化是落在哪個區間。
2.FIB-4（fibrosis index based on the 4 factor）
這個檢查的優點是在B、C肝病人身上的準確度都不錯，而且只需要年齡、GOT、GPT、血小板等指數，就能很好地估算病人的纖維化程度。當然，如果病人同時有血液病，或者處於急性發炎期，準確度就不高。但是因為這4項指數都屬於臨床上「隨手可得」的數字，幾乎不需要額外的費用，所以目前臨床使用非常普遍，若要接受健保C肝藥物治療，醫師也會用這個方式來評估病人的肝纖維化程度。
3.磁振造影彈性成像（MR elastography）
使用磁振造影對病人的整顆肝臟進行掃描，之後處理圖像以生成硬度圖，來測量肝臟的硬度。
4.肝纖維化掃描儀：Fibroscan、ARFI
a.Fibroscan：利用特製的超音波探頭釋放出輕微的衝擊波到肝臟，再透過超音波穿越堅硬物質時速度會比較快、穿過彈性物質時速度會比較慢的原理，來測量肝臟的硬度，以此來評估肝臟纖維化的程度。新一代的掃描更可以利用可控衰減參數（Controlled Attenuation Parameter, CAP）原理，來評估肝臟脂肪含量，協助脂肪肝程度的分級。
b.ARFI：因為Fibroscan使用的是衝擊波，得到的數字並沒有影像，也就是說無法即時選擇適當的檢查點，遇到腹水跟肥胖患者準確度會受到影響。Acoustic Radiation Force Impulse（ARFI）則是可以利用即時的超音波影像來選擇適當的檢查區域，而且以低頻超音波來取代機械式的衝擊波，所以對於不適合使用Fibroscan的患者也可以考慮這一個選擇。
輕微肝纖維化有機會改善
那麼，回頭來說文中一開始的案例，這位診間的妙齡女子，從她的病史可以發現，沒有肝炎病毒長期寄生，沒有酗酒的習慣，只要調整生活作息、避免不適當的中草藥使用或過量的飲酒，在肝臟沒有發炎的情形下，之後要惡化成「肝硬化」的機會幾乎沒有。當然，我們也要檢查一下是否有脂肪肝炎、或甚至自體免疫性肝炎等問題。
再者，由於腹部超音波檢查多少會受主觀判斷影響，一般會再建議加一項「客觀型」的檢查，來加以佐證，如肝纖維化掃描儀檢查等。如果「客觀」的檢查覺得病人的纖維化程度的確落在F0到F1之間，就可以請病人安心回家了，頂多每半年到一年接受一下例行的追蹤即可。
那麼，如果是一個肝臟正在發炎又被發現已有肝纖維化的病人呢？
在肝臟的急性發炎期，積極尋找病因並加以治療還是需要的。當然有些病因可能還是需要「肝臟切片檢查」才能確診，不過像是B、C肝炎、脂肪肝炎等，不但患者比例高，診斷的方法也不難。C型肝炎已經有全口服的高效新藥可以使用，B型肝炎也有很好的長期控制藥物，放任不管的確可惜。至於脂肪肝炎，這個越來越普遍的肝病實在棘手，畢竟沒有直接治癒的藥物，而且要讓病人從書桌前的電腦離開前往健身房也有很大的難度。再者，一些新陳代謝的疾病要根治目前也沒有機會。脂肪肝炎估計會成為21世紀盛行的慢性病之一，除了各界繼續積極合作開發新藥之外，如何鼓勵民眾進行健康的生活可能是更重要的議題。
