資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會請問好心肝｜血糖監測5問 莊立民教授專業解答莊立民教授
臺大醫學院兼任內科教授
臺大醫院內科部兼任主治醫師
好甘心診所糖尿病暨新陳代謝科特聘教授
醫學專長：糖尿病及其他新陳代謝科疾病Q1：血糖監測對糖尿病控制的重要性？A：醫院抽血檢查的糖化血色素是代表近三個月血糖的平均值，有些糖尿病病友在糖化血色素已達標（一般指小於7％），卻仍有高低血糖的不適症狀，因此需要依賴自我血糖測定，以做為調整飲食、運動、藥物的依據。
在第2型糖尿病，有做自我血糖監測比起沒做監測者，糖化血色素約可改善0.4%。有做自我血糖監測者，減少低血糖急性併發症之效果很明確，但對慢性併發症之影響較不易看到其效益；在綜合所有非致死與致死之慢性併發症，如心血管疾病、中風、下肢截肢、視盲、洗腎等做結果分析時，可發現在第2型糖尿病做血糖自我監測是有顯著效益的！
------------------------------Q2：血糖監測的方式有哪些？連續血糖監測與傳統監測方式的差異？A：糖尿病病友可到醫院抽血，檢查糖化血色素（HbA1C）來反應三個月血糖的平均值；也可檢查糖化白蛋白（GA）來反應2～4周血糖的平均值。
病友平時在家可使用小型的血糖機做血糖監測（blood glucose monitoring, BGM），用以測量當下的血糖值。最新科技的發展已可做到24小時「連續血糖監測」（continuous glucose monitoring, CGM），提供整天血糖變化與趨勢。
連續性血糖監測系統，是經皮植入帶有酵素（用來和葡萄糖作用而產生訊號）的軟針到皮下組織，每5分鐘就檢測一次「組織間液」的葡萄糖濃度，雖然組織間液的葡萄糖濃度比起「血液」的濃度變化約延緩了5～30分鐘，但二者有很高的相關性，臨床上可以適當地反應血糖，而稱之為連續性血糖監測。
----------------------------Q3：糖尿病患者量測血糖時段與目標的建議？A：監測血糖的頻率可視病人的身體情況並與醫護團隊討論來決定。一般而言，第1型糖尿病與第2型糖尿病且每天用多次胰島素注射或是使用胰島素幫浦者，需較多次血糖的監測，例如每餐或吃點心之前與睡前、做運動前、準備開車前、或是預期容易發生低血糖之時，都可做自我血糖監測，一天可能就會驗到6～10次，或就用CGM來監測了。當餐前血糖達標時就再加測飯後的血糖，這稱做配對測驗（paired testing），可以更瞭解藥物劑量與食物或運動之配合與調整。
至於第2型糖尿病病友若沒有或只使用一次胰島素注射，可以在餐前或睡前，一天測1～2次來瞭解血糖之控制。對於沒有使用藥物者，建議一周做一次完整的飯前和飯後的監測就可。一般建議飯前血糖控制在80～130 mg/dL，飯後目標在160～180 mg/dL以下。
最重要的是，自我監測得的血糖數據一定要採取行動才有意義，也才能用以改善糖尿病的控制。所以，病友的血糖數據要記錄好，並和醫護人員一起討論，以做治療上或生活型態改變的依據，來達到更好的血糖控制。
----------------------------Q4：哪些因素會造成血糖波動？血糖不穩定造成的影響？A：糖尿病血糖控制目標可設定在70～180 mg/dL的範圍，一天24小時內血糖維持在這標準範圍的時間（Time In Range, TIR），要超過70%以上才算達標。
造成血糖波動的因素包括生理上的壓力（如有感染症、急性心肌梗塞、腦中風的發生），或在降糖藥物、胰島素給予不足或過量、誤餐或暴飲暴食時，而在第1型糖尿病、胰臟炎、或長時期第2型糖尿病造成的胰島細胞質量儲備極少時，也容易有巨幅的血糖波動。糖尿病患者的血糖波動過高而超出上述範圍，常與糖尿病的急性或慢性併發症之發生有密切關聯。
----------------------------Q5：孕期糖尿病做自我血糖監測的必要性？A：在第1或2型糖尿病婦女懷孕時，或在懷孕後才被診斷的妊娠糖尿病（gestational diabetes, GDM），都必須嚴謹控制好血糖。在懷孕之不同階段，高血糖對胚胎、嬰兒、新生兒都有不良影響，控制好血糖會降低先天缺陷、早產、出生體重小於同胎齡兒、巨嬰症、周產期新生兒死亡率、低血糖和新生兒重症加護病房收治的風險。
目前建議在婦女懷孕時，每天至少要監測血糖4次，或用CGM可以更有效來幫忙血糖之控制，並以改善新生兒之預後。在懷孕時期之血糖目標控制在空腹70～95 mg/dL，餐後1小時110～140 mg/dL，餐後2小時100～120 mg/dL。 vector 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣(68)
資料來源與版權所有:西園醫院認識肝臟腫瘤疾病
腸胃肝膽內科 陳宏昇醫師 2024-03-20
肝臟是腹腔內最大的實質性內臟，最常在超音波檢查下發現的病灶是肝臟腫瘤，又分為良性及惡性。
以下為常見的六種良性腫瘤：
1. 肝囊腫
就是常說的水泡，是一個含清澈液體的囊狀結構，囊腫可很大也可以很小，通常毫無症狀且不影響肝臟功能，也無藥物可讓肝臟囊腫消失。特別大的水泡有可能壓迫周邊器官產生症狀。隨著年紀增長，囊腫數目可能會增加或有變大的跡象，很小的水泡也有可能被吸收消失，患者不必緊張擔心，只要定期追蹤和平相處即可
2. 血管瘤
是血管異常增生而形成的腫瘤，發生率大約在2-5%之間，能否發現有賴檢查醫師的細心觀察，大部分的血管瘤呈現高回音影像，也就是影像上屬於較白的成像，確診血管瘤最好是在不同的觀察切面都能看到影像。由於小血管瘤沒有症狀也不會影起肝臟功能的變化，因此只需定期追蹤大小變化即可，極少數的血管瘤會緩慢長大。對於無法確認性質或有長大的跡象，可安排腹部電腦斷層或核磁共振攝影來鑑別診斷。
3. 局部結節性增生
成因不明，通常在腫瘤中心可以看到疤痕組織，大多數患者沒有症狀，除非太大有可能出現壓迫、腹脹等不適，且女性比例較高，部分使用避孕藥患者會使此一腫瘤變大。同樣可安排電腦斷層掃描或核磁共振造影，或以細針穿刺細胞取樣來診斷。一般也是定期追蹤即可。
4. 肝腺瘤
由肝細胞長出來的良性腫瘤，成因仍不明，少數患者可能與避孕藥有關，甚至因使用避孕藥而使肝腺瘤變大。肝腺瘤的出血機會，比其他的肝臟良性腫瘤高，且少數有惡化成惡性肝腫瘤的可能，所以一旦確診為肝腺瘤，醫師會建議開刀切除。
5. 增生性結節
肝硬化患者因為長期肝炎，肝臟於再生的過程中纖維組織取代正常的肝細胞，形成散在獨立的肝結節。由於有衍變為肝細胞癌的風險，因此持續密集追蹤超音波非常重要，如果結節有持續增大的情形，需進一步安排腹部電腦斷層確認是否演化成肝癌。
6. 肝膿瘍
在超音波下亦呈現佔位性病灶，好發於糖尿病及膽道系統有結石患者。但因為同時合併有發燒、右上腹痛及白血球增加的情形，很容易和其他良性肝腫瘤區別。治療是以抗生素及引流治療為主，可以痊癒而完全消失。
而惡性肝腫瘤，最常見的是肝細胞癌。在台灣的危險族群就是慢性BC型肝炎、長期酗酒、其他因素導致慢性肝炎進而產生肝硬化患者，或是有家族病史者。高風險族群，超音波追蹤和抽血肝癌指數，就成為找出肝癌的最佳辦法，建議至少每半年定期檢查。其他惡性肝腫瘤，還有膽管細胞癌及轉移性癌症等，需經由臨床資料綜合判斷，方能做出診斷。
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資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會心臟衰竭5問 王水深教授專業解答王水深醫師
臺大醫學院名譽教授
臺大醫院心臟血管外科特聘兼任主治醫師
好甘心診所心臟血管外科特聘教授
前輔大醫院院長
醫學專長：心臟血管外科、心臟移植、周邊血管、靜脈曲張、主動脈瘤、瓣膜手術、冠狀動脈繞道手術、心臟衰竭治療Q1：什麼是心臟衰竭？A：要了解心臟衰竭，首先要了解性命攸關的心臟是怎麼運作的。位於胸腔偏左邊的心臟，體積約是拳頭大小，由強而有力的肌肉組成，總共有四個腔室。上面兩個腔室是心房，下面兩個腔室是心室。
人體的血液循環，可分為體循環及肺循環。體循環是把充滿氧氣的血液，從左心室送到主動脈、動脈系統，運送給全身各組織使用，再經由靜脈系統，把含有二氧化碳的血液回收到右心房。而肺循環，則是把回收到右心房、右心室含有二氧化碳的血液，經由肺動脈，送到肺臟作二氧化碳、氧氣的氣體交換，再把充滿氧氣的血液經由肺靜脈，送回左心房、左心室。
心臟要怎麼把充滿氧氣，以及含有二氧化碳的血液，從主動脈、肺動脈分別送到全身、肺臟呢？就是靠著心室強力的收縮，把心室裡的血液，用力的擠壓出去。在心臟收縮後，又會再放鬆、舒張，讓血液再從靜脈系統、肺靜脈進入心房、心室。
心臟衰竭，簡單來說，就是心臟無力，有收縮或舒張不良，導致這套循環系統的運作不順暢，心臟功能沒有辦法滿足身體的生理需求，使得供需呈現不平衡。
----------------------------Q2：心臟衰竭有什麼症狀？A：心臟衰竭可能先出現在左心，也可能先出現在右心，當然也有可能同時出現左心、右心衰竭的現象。左心衰竭：由於左心室負責體循環，當左心功能出現問題時，血液會停滯在左心房跟肺靜脈，使得左心室負荷過大，有可能導致左心室肥大，出現左心衰竭，以及肺積水，有肺臟的症狀。患者常常會咳、覺得喘，尤其睡覺躺下去會很喘，有可能半夜覺得呼吸困難，要坐起來，沒辦法好好躺著睡覺，有時會有溺水的窒息感。右心衰竭：由於右心室負責肺循環，當血液停滯在身體的靜脈而無法順暢到肺臟做氣體交換，長期下來會造成右心室肥大，導致右心衰竭。血液滯留在身體的靜脈，也會讓頸靜脈怒張、肝腫大，食慾下降，噁心、嘔吐、下肢腳很腫，常會誤以為是肝、腎出問題。
----------------------------Q3：高血壓跟心臟衰竭有什麼關係？年輕族群也可能心臟衰竭嗎？A：高血壓是引起心臟衰竭的頭號殺手。正常血壓值是收縮壓120mmHg、舒張壓80mmHg，高血壓長期控制不好會增加心臟的負荷，心臟肌肉會變得越來越肥厚，越來越擴大，也使得心臟功能下降、心臟無力而導致心臟衰竭。
其它包括血脂異常、高血糖、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜疾病、心律不整、心肌症、心肌炎、過量酒精、吸菸、甲狀腺亢進、睡眠呼吸中止症等等，也會造成心臟衰竭。
年紀越大，確實罹患心臟衰竭的比例越高，但心臟衰竭不是年長者的專利，也有小朋友因吃不下、腳很腫，被家長帶來看診，肝臟摸起來有腫大，被診斷出是嚴重的心臟衰竭，而需要換心。
----------------------------Q4：心臟衰竭可逆轉嗎？A：心臟衰竭階段有四期：第A期：有心臟衰竭的高危險因子，如：高血壓、血脂異常、高血糖等等，但還沒有出現心臟構造異常或功能異常的症狀。第B期：心臟開始出現結構或功能的異常，如：肥厚、擴張、收縮或舒張異常等等，但還沒有明顯的心臟臨床症狀。第C期：已有心臟結構的異常及臨床的症狀，如：出現喘的症狀，可積極運用藥物治療緩解症狀。第D期：明顯的心臟衰竭，需持續或間斷性施打強心劑，或是動用心臟輔助裝置、換心手術等治療，或者考慮安寧緩和治療。
如果能及早做好三高疾病的治療，積極控制高危險因子，在醫學的進步下是有機會及時逆轉，並延緩心臟衰竭的惡化。
但若沒有好好控制的嚴重心臟衰竭病友，一年的死亡率約3成，五年死亡率更高達5成左右。
----------------------------Q5：高危險群如何預防心臟衰竭？A：SABCDE生活型態有助改善血壓，降低心臟衰竭及心血管風險。S （Sodium restriction）：限制鹽分的攝取。每日食鹽攝取量低於6公克。必要時，每日2～4公克。A （Alcohol limitation）：限制酒類攝取。男性每日最多14公克，女性7公克。B （Body weight reduction）：控制體重，維持健康的腰圍。C （Cigarette smoking cessation）：戒菸。D （Diet adaptation）：調整飲食，可採DASH得舒飲食，即攝取適量的水果、蔬菜、全穀類以及低脂食物。E （Exercise）：規律運動，建議每周至少5天，每次30分鐘。（整理／黃秀美） vector 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣(47)
資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會請問好心肝｜胃食道逆流5問 柯智傑醫師專業解答柯智傑醫師
好心肝門診中心肝膽腸胃科專任主治醫師
醫學專長：一般內科疾病、胃腸肝膽消化性疾病、上腹部超音波、胃鏡及大腸鏡檢查與治療Q1：胃食道逆流是什麼？A：胃食道逆流（gastroesophageal reflux disease, GERD），是一種現代文明社會常見的疾病。為此疾病困擾的病友也越來越多，根據統計，台灣現在的盛行率更是高達25%。一般來講，食道只會有食物從口運送到胃。但是胃酸和胃內消化酶如果逆流到食道內，就可能會引起一些症狀，如胸骨後的燒灼感（火燒心），甚至會感覺到食物或液體回流到喉嚨或口中。長期未治療的GERD除了可能導致生理上身體不適，還有可能引起睡眠障礙、慢性喉嚨和呼吸問題、牙齒疾病，甚至增加食道癌的風險。因此對於出現這些症狀的人來說，尋求醫療幫助是非常重要的。
----------------------------Q2：胃食道逆流的常見症狀有哪些？A：胃食道逆流的症狀有很多且因人而異，大致上會區分為典型或非典型。典型的症狀：胸痛或灼熱感：這是最常見的症狀，通常被描述為一種灼熱感或壓迫感，位於胸骨後方，有時可以輻射到頸部、喉嚨或下巴。這種疼痛通常稱為心口痛（心絞痛）或胃食道逆流症狀，容易被誤解為心臟問題。逆流感：有時胃酸和胃內物質逆流到喉嚨和咽喉部，病人常會形容嚐到酸或苦的物質，甚至導致灼熱感和喉嚨痛的感覺。非典型的症狀：咳嗽：部分患者可能會有長期的咳嗽，特別是夜間或在飯後。這種咳嗽通常與食道內物質刺激喉嚨和氣管有關。吞嚥困難：有時胃食道逆流可能使食道內膜受損，導致食道炎症或狹窄，從而使吞嚥變得困難或疼痛。嗝氣和噯氣：嗝氣（打嗝）和噯氣（放屁）是常見的症狀，與胃食道逆流時胃內氣體的逆流有關。異物感：覺得喉嚨卡卡的。噁心嘔吐：在嚴重情況下，胃食道逆流可能引起反胃，即胃內物質進入喉嚨或口腔，有時甚至嘔吐。
----------------------------Q3：什麼原因會引起胃食道逆流？A：胃食道逆流的原因通常是多方面的因素導致的，可能有：1. 食道下括約肌肉鬆弛：食道下括約肌肉是一個位於食道和胃交界處的肌肉環，它在正常情況下應該緊閉，防止胃內物質逆流到食道。若這個括約肌肉鬆弛或無法正常緊閉，就會造成胃內物質向上反流到食道，導致胃食道逆流。2. 食道結構異常：一些人可能天生患有食道結構方面的問題，如食道過短、食道胃交界處不正常等，這可能增加食道逆流的風險。3. 肥胖：過重或肥胖可能增加胃食道逆流的風險，因為多餘的脂肪組織會增加腹壁壓力，迫使胃內物質逆流到食道。4. 吸菸：吸菸可以引起食道括約肌肉鬆弛，並增加胃酸的分泌，這可能導致胃食道逆流的發生。5. 飲食習慣：食用辛辣食物、咖啡因、巧克力、薄荷、酒精等刺激性食物和飲料可能刺激胃內的酸分泌，增加逆流風險。還有過量進食或飯後馬上躺下，可能使胃內物質更容易逆流到食道。6. 藥物：一些藥物，尤其是消炎止痛藥、某些肌肉鬆弛劑、鈣通道阻斷劑等。7. 懷孕：孕婦由於子宮擠壓腹部器官，可能增加胃食道逆流的機會。8. 其他疾病：一些疾病，如糖尿病、硬化性硬皮病等，也可能與胃食道逆流有關。
----------------------------Q4：是否有胃食道逆流，就一定要照胃鏡？A：對於一些輕微或很典型的GERD症狀，可能並不需要立即進行胃鏡檢查，可以先嘗試生活方式的調整和藥物治療。如果症狀有很好的改善，就可能會先依胃食道逆流來做治療。但醫師在一些考量下可能會安排胃鏡或其他檢查來診斷和評估：症狀持續或加重：如果症狀持續加重，尤其是在使用藥物如抗酸劑或質子泵抑制劑治療後仍然如此。需要注意的症狀：出現困難吞嚥、吞嚥時疼痛、持續嘔吐、嘔吐血、黑色大便、不明原因的體重下降等等。評估潛在的食道併發症：如果是長期為了胃食道逆流困擾的人，長期的食道炎有比較高風險變成巴瑞氏食道（Barrett's esophagus），是一種癌前病變。排除其他疾病：胃鏡檢查有助於排除GERD症狀背後可能的其他疾病，如食道炎、食道癌、胃潰瘍等。評估嚴重程度：胃鏡可以用來評估食道胃食道逆流的嚴重程度，一般會使用LA分級， LA分級系統將食道炎分為四個等級，從A到D，以幫助醫師確定疾病的嚴重性和選擇治療方式。
----------------------------Q5：胃食道逆流如何治療？A：胃食道逆流的治療通常從調整生活方式開始。
建議減少食用那些已知可能引起逆流的食物，包括辣的、甜的、油的、巧克力、含咖啡因的飲料和菸酒。同時，增加高纖維食物的攝取，如新鮮蔬菜和水果，有助於增加飽食感避免過度進食，特別是在晚餐和睡前。進食時細嚼慢嚥，避免吃太快，這樣可以減少空氣吞入，減少胃部壓力。另外，減少體重、避免穿太緊身的衣物、睡前3小時內進食等等。
藥物治療方面，最有效的是質子泵抑制劑（PPI），它們可以有效減少胃酸的產生，從而緩解症狀。H2受體拮抗劑也是常用的藥物，用於減少胃酸的分泌。除了藥物治療，近年來在治療上有了一些創新和進展，特別是在內視鏡治療和手術治療方面，方法大都是將鬆弛的下食道括約肌收緊避免胃酸逆流，這些新的治療選項提供了傳統藥物治療之外的選擇，特別是對於那些藥物治療效果不佳的患者。然而，每種治療都有其特定的適應症和潛在的副作用，因此在進行任何治療之前，都需要詳細的評估。 vector 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣(56)
資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會基因編輯有治癒B型肝炎的潛力！諮詢╱楊宏志（臺大醫學院微生物學科教授、臺大醫院內科部主治醫師）
撰稿╱黃秀美、黃靜宜基因編輯技術——CRISPR/Cas9是十分重大的發現，被譽為是能夠精準切割DNA的神奇剪刀，除開啟基因治療的大藍海，也為根除B型肝炎帶來新契機，國內學者進行相關研究已有進展！
DNA是生命的藍圖，當藍圖出錯時，如果能夠精準找到出錯的部份，把有問題的片段剔除或校對，或許就有機會能夠治癒疾病。但人體 DNA 鹼基序列有 65 億個，要找到目標DNA（target DNA）片段，並精準切割，有如大海撈針，談何容易？
CRISPR/Cas9切割DNA
從細菌獲得的靈感2020年諾貝爾化學獎頒給美國生物化學家道納（Jennifer Doudna）和法國微生物學家夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier），就是因為她們於2012年發表的基因編輯技術CRISPR/Cas9易於操作，透過設計一段短片段的引導RNA（guide RNA, gRNA) ，就可以精準地辨識及切割目標 DNA，讓透過基因編輯去治療疾病的可行性大為提高。
CRISPR/Cas9透過設計一段短片段的引導RNA（guide RNA, gRNA）， 就可以精準地辨識及切割目標 DNA 。 被切割斷裂的DNA會有修復機制，但常不精準，所以會造成切割處的基因失去功能（這機制常被用來剔除特定基因功能），但也可同時送入一段正確基因去進行正確修補，達到基因編輯矯正突變基因的目的 。
CRISPR全名是clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats，字面上的意思是「叢集有規律間隔的短迴文重複序列」。1987年日本科學家在大腸桿菌的基因組發現有特別的規律序列，某一小段DNA會一直重複，重複片段之間又有相等長的間隔，此序列就稱為 CRISPR，而Cas9全名為CRISPR associated protein 9，則是細菌裡一種會去切割DNA的酵素，它會辨認出外來的DNA，切下其中一個基因片段收藏起來，等這外來的DNA下次再出現，細菌就可以迅速辨識出予以消滅，可說是細菌後天發展出的適應性免疫系統。要治癒B型肝炎 消滅cccDNA是關鍵目前慢性B型肝炎只能藉由干擾素或口服抗病毒藥物來抑制病毒複製，達到血液中測不到B肝病毒的效果，但無法治癒，主要是因為肝細胞裡面還躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）。一個受B肝病毒感染的肝細胞裡，約可躲藏著30個到50個具有複製能力的cccDNA，可說是B肝病毒複製的模板，一旦停藥或免疫力下降，cccDNA就可能再度活化，複製大量B肝病毒，興風作浪。
科學家想到，是否能活用基因編輯技術CRISPR/Cas9，精準切割B肝病毒之cccDNA，讓已經存在受感染肝細胞內的cccDNA大幅減少或甚至是完全消失，達到根治B型肝炎的目標？
2014年楊宏志教授等人發表在《Molecular Therapy Nucleic Acids》期刊的研究（註1），就是利用CRISPR/Cas9來精準切割cccDNA，並且也證實在B型肝炎小鼠動物模式中可行。但是人體感染B肝病毒後，肝細胞內不只有攆不走的cccDNA，在肝細胞的基因體內，還嵌入了B肝病毒去氧核醣核酸（integrated HBV DNA），integrated HBV DNA雖然沒辦法形成完整的B肝病毒序列，因此不像cccDNA會一直複製出B肝病毒顆粒，卻有可能會不斷製造出B肝表面抗原（HBsAg），干擾B肝表面抗原的清除。
CRISPR/Cas9在切割cccDNA的目標DNA時，也會切割integrated HBV DNA，聽起來似乎是一石二鳥的妙計，但卻會導致宿主DNA雙股斷裂的後果，在修補的過程中，有可能會增加癌化的風險，等於解決一個問題時，可能又同時創造另一個新的問題，有安全上的疑慮。
採用新一代基因編輯工具
化解致癌危機於是楊宏志教授等人在2020年發表的研究（註2）中，改為使用新一代的Cas9鹼基編輯工具，簡稱Cas9-BE，這個工具把原本負責切割DNA的Cas9酵素去活化，接了一個新的APOBEC 1酵素（apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide 1），這個新的酵素可以進行基因鹼基編輯。
在生物學上，DNA有A、T、C、G四種鹼基。APOBEC 1酵素可以把DNA的四個鹼基中的C編輯成T，而在與之互補的對股上會把G編輯成A。如此就能讓cccDNA、integrated HBV DNA壞掉而失去活性，即使不切割DNA，也能達到讓B肝病毒無法複製、表面抗原（HBsAg）也被破壞的目標，因此，也就不會造成宿主基因的雙股斷裂，讓基因編輯用於治療B型肝炎上的安全性大為提高。
利用LNP包裹，有效遞送到肝臟而運用在臨床上，最大的挑戰是能不能有很好的運輸系統，把要遞送的基因編輯工具以messenger RNA（mRNA）的形式加上引導RNA順利精準的運送到肝細胞，才能發揮功能。科學家常使用一種腺相關病毒，利用病毒會感染人體的特性，把基因編輯工具送進細胞內，但使用病毒要考慮會不會引發人體的免疫反應，以及病毒DNA會不會嵌入人體基因等，所以在B肝研究中是使用脂質奈米顆粒（lipid nanoparticle, LNP）。而採用LNP包裹Cas9 mRNA去進行人體基因治療疾病，已在一種「類澱粉沉積心肌病變」（簡稱AATR）上獲得驗證（註3）。
肝臟本來就是脂質代謝的標的，因此，把要遞送的基因編輯工具及mRNA先以LNP包裹，再透過靜脈注射的方式，可經由血流到達肝臟。理論上注射多次，就有機會讓肝細胞內絕大多數的cccDNA、integrated HBV DNA喪失活性。楊宏志教授等人的研究已證實在細胞試驗上可行，接下來打算進行動物試驗，以感染B肝病毒的小鼠進行研究，盼能達到根除B型肝炎的希望。需避免基因遭到意外修改 強化安全性利用基因編輯治療B肝，優點是可直接針對病毒cccDNA及integrated HBV DNA，使其不活化，等於是釜底抽薪的辦法，可達到徹底根除的可能性，但是還有一些需要克服之處。
除了有效性外，降低脫靶效應（off-target effects）一直是基因編輯治療中必須重視的一大關鍵課題。脫靶效應指的是在進行基因治療時，意外修改了不應改變的基因片段，因有可能會造成人體不可預期的傷害，所以不希望發生，尤其B型肝炎目前已經有不錯的干擾素及口服抗病毒藥物可以有效控制病情，因此基因編輯治療的安全性需要多方確認，否則也不急於用在B型肝炎的根除治療上。同時，由於B肝病毒有很多基因型，是否能挑到一種好的gRNA，能夠適用於各種基因型的B肝病毒，會是另一個挑戰。
此外，研究人員發現，人體感染B肝病毒後，嵌入的integrated HBV DNA也常是插在致癌基因（oncogene）旁，且常會造成端粒酶的高度表達。端粒酶的作用是可讓細胞延遲老化，所以腫瘤細胞一定有端粒酶，肝癌細胞也不例外。雖然透過基因編輯方式可讓integrated HBV DNA不活化、B肝表面抗原不再製造，但integrated HBV DNA仍在，它本身就是致癌基因，也可以活化旁邊的基因，因此，藉由基因編輯，有沒有可能治癒B型肝炎的同時也降低肝癌風險？也是接下來要繼續努力的目標。
BOX
根除B肝病毒之研究發展蓬勃，成果指日可待！
除了基因編輯外，其他試圖根治B肝的研究，大致可分為針對病毒及針對宿主免疫力兩大類。在針對病毒方面，有些研究是想辦法去抑制B肝病毒的蛋白質合成，進一步達到抑制病毒複製的效果，但這些研究與現有的抗病毒藥物一樣，因為無法清除已經存在的cccDNA，所以仍無法達到根治的效果。
還有一個方向是針對B肝表面抗原，讓它不要分泌。B肝病毒有一個特性是製造出來的表面抗原比病毒顆粒還要多，由於病毒應該不會去做無意義的事，所以科學家推測這麼多表面抗原恐怕有些是「啞彈」，是為了搗亂、癱瘓人體的免疫力。如果可以把表面抗原減少，讓病毒蛋白質下降，可以讓人體免疫系統恢復能力去殺病毒。
例如一個試驗中的藥物核酸聚合物（nucleic acid polymer, NAP）就是抑制B肝表面抗原的釋放，在第一、二期臨床試驗看起來，搭配干擾素、口服抗病毒藥物一段時間以後，患者的表面抗原的數量確實降低或消失了，但仍需要再做第三期臨床試驗。
還有一種siRNA（small interfering RNA）療法，即製造20個核苷酸序列的小片段RNA，和B肝病毒製造蛋白的RNA 結合，藉此干擾並且破壞B肝病毒的基因表現，達到抑制B肝表面抗原的作用。目前有研究顯示打一針可讓表面抗原無法產生，效果可維持3～4個月，但停藥後表面抗原還是會跑出來，所以還需要再打。
另外，2023年11月《肝臟學期刊》（Journal of Hepatology）也刊登一篇研究，是一款RNA干擾（RNA interference, RNAi) 療法（編號RG6346）首次的人體隨機雙盲研究，數據顯示，能達到讓慢性B型肝炎患者的B肝表面抗原顯著且持久降低的效果，值得持續開發。
RNAi的藥物機轉與「CRISPR/Cas9基因編輯技術」作法雷同，都屬於基因治療，差異則在於RNAi作用於RNA，作用是暫時性的，CRISPR則是作用在DNA，會造成基因的永久改變。
另一個很被看好的則是ASO（antisense oligonucleotide）療法，概念上是跟病毒的mRNA去互補，互補之後會去破壞mRNA，讓B肝表面抗原無法製造。根據已發表的研究，用ASO治療一段時間，表面抗原確實下降，有些人甚至消失，有效率約一成多。收案對象是使用口服抗病毒藥物超過半年測不到病毒的病人，臺大醫院也有病人參加收案，期待進入第三期臨床試驗。
針對宿主免疫力方面，也有研究在發展抗B肝病毒的疫苗，屬於治療性疫苗，希望產生清除B肝病毒的免疫力，不過尚未傳出好消息。
不管哪一種方式，都還是要搭配口服抗B肝病毒藥物。整體來說，全球有許多根治B肝的臨床試驗正在進行中，也許再過不久，就能看到具體成果！註1https://www.cell.com/molecular-t ... 162-2531(16)30325-0註2https://www.cell.com/molecular-t ... 162-2531(20)30096-2
註3AATR的臨床試驗刊登在2022年《新英格蘭醫學期刊》（The New England Journal of Medicine, NEJM），以基因編輯技術CRISPR/Cas9所製造的新型藥物NTLA-2001，以LNP包裹後，透過靜脈注射經由血液循環遞送到肝臟，進而編輯肝細胞的異常TTR蛋白。該臨床試驗有6位患者被納入，所有患者均完成治療，血清 TTR 蛋白濃度持續降低，且沒有觀察到嚴重的不良事件。 vector 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣(55)
資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會總膽紅素過高，不一定有病 解析吉爾伯特症候群撰稿╱林姿伶（好心肝門診中心副院長、臺大醫院綜合診療部兼任主治醫師）有一些民眾抽血檢驗膽紅素，數值總是異常，若排除疾病因素，可能是吉爾伯特症候群（Gilbert syndrome），也稱為良性高膽紅素血症，有這個情況要注意什麼呢？
吉爾伯特症候群的致病基因是在第2號染色體上的UGT1A1發生變異。在診間常常見到的一幕就是，明明是個身強體壯的年輕人，公司健檢報告一打開，就只有肝膽功能欄位出現紅字──總膽紅素。細看整本報告，腹部超音波無異常、頂多就是有一點脂肪肝，其他肝膽功能跟血液檢查倒是都正常，這時候就可以先鬆口氣：「可能是吉爾伯特症候群喔！放心吧，這是先天的基因異常，不會有大礙，要確定的話可以先追蹤一陣子或是執行基因檢查。」
台灣盛行率約1%「吉爾伯特」（Gilbert）是什麼？這個英文名字又有「明亮的誓言」涵意，聽起來是很浪漫的名字！可是為什麼後面多了「症候群」三個字？怎麼跟疾病扯上關係的？這是因為一位法國腸胃科醫師Augustin Nicolas Gilbert在西元1901年首先描述了這個疾病的面貌，並且進行了詳細研究，所以這個疾病就用他的名字來命名。
其實這個症候群非常有名，這是一種常見的遺傳疾病，是因為膽紅素代謝出了問題，使得血液中的膽紅素常常過高，算是「非溶血性黃疸」的一種。在全球總人口數的盛行率大概有3～12%、而台灣的盛行率大概有1%。醫師常常在無症狀的健檢顧客身上發現異常的高膽紅素血症，可是這些健康寶寶的其他肝膽功能檢查又很少異常，因此偶爾還會牽扯出實驗室檢查結果是否正確的問題。畢竟這種指數的異常，在壓力、疲勞、感染、飢餓的時候特別容易顯現，比如說前一天晚上熬夜趕專案、隔天早上還得早起餓肚子做健檢……但如果充分休息以及用餐後再檢查，有時候就會是正常值。特定基因變異 使膽紅素代謝出問題
膽紅素來自紅血球裡的血紅素，老化或品質不好或是衰老的紅血球經過脾臟就會被破壞，釋出的血紅素在脾臟的巨噬細胞內被轉變成膽紅素，此種不親水的未結合型膽紅素被白蛋白帶進血流而進入肝細胞，然後在肝細胞內結合醣分子而成為親水性的結合型膽紅素，接著進入膽道系統中的膽汁，匯集至總膽管時暫時儲存在膽囊裡，隨著進食、膽囊排空、再經由十二指腸乳突注入十二指腸，順著腸道往下排泄、將糞團染色後一起排出人體。人類糞便的顏色就是膽紅素進一步形成的糞膽素所造成的。
UGT1A1基因負責編碼尿苷雙磷酸葡萄醣醛酸轉移酶（UDP-glucuronosyl-transferase），這是肝臟細胞中的一種重要酵素，參與了葡萄糖酸酯化（glucuronidation），使得未結合型膽紅素能夠轉化成水溶性的結合型膽紅素。UGT1A1基因的變異使得這個酵素缺乏或者是活性不足，造成未結合型的膽紅素清除效率差，如果再加上「上游」原料一下子來太多，還沒有處理的膽紅素就會在血液裡面「滯留」，此時驗血就會顯示血中總膽紅素（結合型加未結合型的膽紅素）過高的警告紅字。嚴重的時候，還會使得病患的眼白出現短暫的黃疸現象跟輕微的腹部不適，加上如果這時病患剛好是在疲勞狀態，看起來就會很像「肝病」發作，可其實其他肝功能檢查多半都還是正常的。
UGT1A1基因啟動子特定區段上會有TA重複（一種常見的鹼基重複現象），通常是5至8個TA重複，而6個TA重複的基因型被命名為UGT1A1*1，如果兩條染色體都是UGT1A1*1，就是（*1/*1），常被當作所謂的「正常基因」。其他的基因「異常」包括7個TA重複的基因型（UGT1A1*28），以及其他的鹼基置換（UGT1A1*93跟UGT1A1*6）。過多重複的TA以及被置換的鹼基會造成基因的表現量降低、酵素減少或活性降低，所以會有膽紅素跟葡萄糖化的異常，在身體面臨壓力的時候造成血液中滯留的膽紅素濃度升高，可是因為非常輕微跟良性，不需要進一步處置，醫師通常建議病人多休息。診斷前需排除其他疾病的可能性當然，臨床上在下這個診斷前，還是建議先排除其他疾病的可能性，比如說執行基礎的血液檢查以及肝膽超音波，必要時再使用基因檢測。這種變異的遺傳模式大多數是體染色體隱性遺傳，因為這些患者與一般人擁有相同長的壽命，沒有生命危險，目前沒有根本治療方法，也不用治療。疲倦時可多休息以及適度飲用糖水來改善黃疸。
不過，因為UGT1A1跟藥物代謝有關，再加上基因檢查跟診斷的工具越來越普及，因此目前越來越多關於UGT1A1的研究。
其中運用在癌症治療藥物irinotecan（一種化療藥物）上，UGT1A1*28/*28或UGT1A1*28/*6 這兩群病人，因為UGT1A1蛋白質表現量跟活性下降，容易導致irinotecan毒性副作用像是腹瀉或骨髓造血抑制，因此在開始irinotecan治療前，可以檢查病人UGT1A1的基因型，來考慮減少irinotecan的治療劑量。
有吉爾伯特基因異常
反而可能是保護因子？！而因為膽紅素可以影響細胞內的多種信號傳遞途徑，包括NF-κB、JNK、ERK、PI3K/Akt等，所以膽紅素可能可以通過抑制細胞內的氧化壓力和發炎反應，來減少細胞死亡和損傷，進而保護細胞免受損害。此外，膽紅素還被發現可以調節細胞凋亡、細胞週期和DNA修復，來對細胞增殖和分化產生影響。例如，一項發表在《Open Heart》期刊上的研究指出，膽紅素可以通過多種方式降低肥胖和其健康併發症的風險，包括通過抑制氧化壓力和發炎反應，以及通過調節脂肪代謝和能量平衡等途徑。另外，一項發表在《Biomedicines》期刊上的研究指出，膽紅素通過調節多種信號傳遞途徑，包括NF-κB、NLRP3、TGF-β/Smad和MAPK等，來保護腎臟免受糖尿病引起的損傷。此外，膽紅素還可以減少氧化壓力和發炎反應，從而減緩腎臟病變的進程。所以另有學者認為吉爾伯特症候群的患者，會因為體內輕微的高膽紅素血症而帶來健康的好處：比如說保護心血管、減緩糖尿病腎病變、某些癌症、自體免疫或神經退化性疾病的進展。這時候所謂的「異常」，也許反而會是另外一種生存的優勢？
基因的組成跟表達常是多型態的，也因此造成人類個體間的差異，而我們很難說目前佔多數比例的基因型態在將來環境變動的時候還會繼續佔優勢，以吉爾伯特症候群來說就是一個很好的例子。健檢紅字代表了「異常」，可不一定「有病」。 vector 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣(61)
資料來源與版權所有:肝病防治學術基金會免疫療法與標靶治療 突破膽管癌治療困境！諮詢╱林宗哲（臺大醫學院內科臨床副教授、臺大醫院癌醫中心分院腫瘤內科部主治醫師暨癌症防治中心主任 ）
撰稿╱黃筱珮有「隱藏版癌王」之稱的膽管癌，除開刀外，過去只有化療的選項，治療相當辛苦，療效也有限；近年膽管癌的免疫與標靶治療不斷有斬獲，為一些癌友爭取一線生機。
陳小姐因為腹部有點不適就醫，沒想到意外發現一顆很大的肝內膽管癌，讓她非常震驚沮喪。醫療團隊評估後為陳小姐進行手術治療以及輔助性化療，但仍於1年多後於肝內多處復發，並轉移至肺部， 接受化療後也沒有明顯起色。
原本已經束手無策的陳小姐，經醫師告知有一款針對膽管癌的標靶藥物即將健保給付，不過是針對膽管癌中有FGFR2基因變異者，而驗到這個基因變異的機會並不高，佔比只有10～15%。陳小姐不願放棄，決定自費10萬元接受NGS（次世代基因定序）檢測，幸運驗出腫瘤有FGFR2基因變異，可用pemigatinib標靶藥物精準治療，用藥後效果良好，腫瘤明顯縮小！愈來愈好的治療進展給陳小姐信心與希望，積極面對這場抗癌硬仗。
膽管癌又稱為「膽道癌」，可以發生在任何有膽管（道）的地方。膽管系統分布在肝臟內外，從肝細胞表面凹槽形成的微膽管開始，逐漸匯流成小膽管、左右肝內膽管，再穿出肝外合成為總肝管，與膽囊交匯後成為總膽管，最後流入十二指腸。
早期無明顯症狀 一發現多為晚期依腫瘤發生部位，膽管癌又可細分為肝內周邊膽管癌、肝門部膽管癌、肝外膽管癌以及膽囊癌。
一般來說膽管癌早期並無特別症狀，一旦有黃疸、皮膚癢、體重減輕、食慾不振、發燒和腹痛等症狀時，多半已經晚期，常合併發生膽管阻塞情形。膽管癌發生人數逐年攀升
危險因子較肝癌多且不明確2020年台灣肝內膽管癌的粗發生率約為10萬分之5.98，而膽囊、肝外膽管及壺腹癌的粗發生率約10萬分之5.07；而比較10年間的發生人數，2010年時有975人罹患肝內膽管癌，2020年則有1411人，明顯逐年攀升。
為什麼膽管癌的發生有持續增加趨勢？推測與社會邁入高齡化、三高人口增加有關。
不過膽管癌的病因目前醫界還沒有定論。比較值得注意的是，因為飲食西化，三高（高血壓、高血糖和高血脂）的代謝症候群人口不斷增加，代謝症候群是許多癌症的危險因子，膽管癌也不例外，是否與膽管癌的發生率提高有關，值得觀察留意。手術治療優先，但約7成無法開刀一旦發現膽管癌，手術是最優先的治療方式，但因為膽管癌的早期症狀並不明顯，臨床上7成以上的患者一發現就是無法開刀的晚期，使得膽管癌被視為相當惡性的癌症，又有「隱藏版癌王」的稱號。
幸好近年無法手術的患者除了傳統化療之外，免疫療法和標靶治療也有相當令人雀躍的進展，對付膽管癌有更多新武器，不再只能望癌興嘆。
少數在可以開刀邊緣的腫瘤，可嘗試化療加放療作為開刀前的導引性治療；對於無法開刀的患者，化療是主要的治療方式，也可能視情況合併放療。常用的三類化療藥物是健擇（gemcitabine）、鉑類化合物（俗稱白金類，例如carboplatin、cisplatin等藥物）以及5FU類（包含靜脈注射劑與口服TS-1、capecitabine等）。複方化療是第一線標準治療目前膽管癌的第一線國際標準治療是從上述三類藥物中，選擇gemcitabine（健擇）搭配cisplatin（順鉑）的複方化療（簡稱GC），十多年前一項國際臨床試驗ABC-02顯示化療複方組合比單方好，約25%的膽管癌患者腫瘤明顯縮小，整體中位存活期11.7個月，該組合被大部分國際診療指引採用。
當第一線治療失效，第二線的化療標準改為FOLFOX（5-FU/leucovorin/oxaliplatin）的藥物組合，亦即以新一代白金藥物（例如oxaliplatin） 加5FU的複方療法。英國進行的ABC-06臨床試驗證實，FOLFOX相較於支持療法可以提高膽管癌治療的總存活期，6個月和12個月的總存活率都有臨床意義的改善。
由於白金類化療藥物副作用較強，使用「GC處方」約25%的病人會發生嚴重白血球低下的副作用，日本研究甚至高達60%會發生嚴重白血球低下。我國國衛院於2022年發表改良型「GS處方」，以每兩周注射一次的gemcitabine搭配每日口服愛斯萬（TS-1），臨床試驗發現與GC療法的療效相近，但只有4%的病人發生嚴重白血球低下的副作用，可考慮做為膽管癌第一線治療的另一個選擇。
免疫療法於膽管癌也具有明確角色免疫療法用於膽管癌治療也有令人振奮的消息。過去免疫療法多半被用於後線的治療，但已有一些臨床試驗顯示，以化療為基礎，加上免疫療法合併用於第一線治療，可有效提升膽管癌病人的存活率，降低死亡風險。
2022年初的美國腸胃臨床腫瘤年會上，一個多國第三期膽管癌試驗（TOPAZ-1）也顯示，GC複方化療合併另一種免疫藥物durvalumab（PD-L1抑制劑），相較於傳統的GC療法，腫瘤反應率增加7～8%（中位數存活期變化），證明免疫搭配化療在膽管癌的治療效益。
2023年4月，美國癌症研究協會（American Association for Cancer Research, AACR）上，一個名為KEYNOTE-966跨國第三期臨床試驗的研究成果發表，再次證實免疫藥物在第一線膽管癌的治療效果。這項試驗是以GC化療合併使用免疫藥物pembrolizumab（PD-1抑制劑），結果受試患者的腫瘤反應率（腫瘤縮小）達29%、死亡風險降低2成左右；這相當程度與GC的複方化療合併免疫藥物durvalumab的試驗結果雷同。
先前國衛院研究團隊亦發表T1219第二期臨床試驗結果，使用改良型GS處方加上免疫治療藥物nivolumab（PD-1抑制劑）（簡稱NGS處方）。初步試驗結果顯示，在48名晚期膽管癌患者中，45%的病人腫瘤明顯縮小，整體中位存活期由傳統GC治療的11個月延長到19個月，且只有6%的病患發生嚴重白血球低下的副作用。
相較於化療併用免疫療法的效果，單用免疫藥物治療膽管癌的效果則不明顯，腫瘤反應率只有10%上下。由此看來，化療併用免疫療法做為晚期膽管癌第一線治療已有科學驗證，儘管健保尚未給付，不過愈來愈多病人願意自費接受治療，爭取更多生機。肝內膽管癌基因突變多
標靶治療效果較好除了免疫療法有所進展之外，膽管癌的標靶治療表現也愈來愈好。
過去膽管癌第二線治療以化療為主，通常存活期僅剩半年，現在還有愈來愈多標靶藥物可選擇。與傳統化療相比，這些標靶藥物通常能夠提供更好的治療效果，並提供更好的生活品質。
透過次世代基因定序（next generation sequencing, NGS）可以讓更多癌症突變基因現形，有將近50%的膽管癌可驗出變異基因。有鑑於膽管癌標靶治療的進步，醫界認為膽管癌的NGS納入健保給付確有其必要性，且應加快腳步。
不過，不同部位的膽管癌，基因突變情形也不一樣。肝內膽管癌的基因突變比例最多，高達一半以上，其中IDH（有分IDH1、2）突變佔15～20%，比例最高，國外已有對應的標靶藥物TIBSOVO（ivosidenib錠劑）上市，國內目前須專案申請自費使用；其次是FGFR2 基因的融合或重排等轉位，比例約10～15%，國內已有標靶藥物pemigatinib獲得健保第二線治療給付。另外HER2基因突變目前國外有雙特異性抗體藥物（抗體加標靶）在臨床試驗中，反應率有到4成。其他基因突變較少見，如RET基因、NTRK基因等。
肝外膽管癌的基因突變比例不高，IDH突變在肝外膽管癌約佔5%， 另有K-ras基因突變與p53基因失能表現，但後二者目前還沒有具顯著療效之標靶藥物可用。膽囊癌的基因突變相對多數是EGFR1、HER2基因突變，有些藥物可能可以嘗試。
FGFR2是目前膽管癌最常被討論的突變，已經有3種標靶藥物取得美國FDA核可，分別是pemigatinib、infigratinib以及futibatinib，能夠針對癌細胞中的特定分子或活化路徑進行抑制。其中pemigatinib臨床試驗顯示，腫瘤反應率可達到4成，存活期可拉長到17個月，對於有明顯腫瘤縮小的患者甚至可拉長到30個月。因此健保署於2023年5月已將此藥納入「暫時性給付」，若臨床療效良好，會考量常規給付，讓更多膽管癌病人受惠。
早期發現膽管癌
腹部超音波具有良好效益膽管癌的治療較早年已有顯著的進展，不過在早期發現方面仍有許多挑戰待克服。所有癌症都一樣，早期發現、早期治療，預後最佳，但膽管癌早期症狀沒有特異性，抽血檢驗癌症指數，如癌性胚胎抗原（CEA）以及CA19-9，數值升高也不代表就是膽管癌。不過，腹部超音波對於膽管癌的早期發現具有相當好的效益，肝病防治學術基金會在近3年的全民腹超活動中，就發現2位無症狀的膽管癌病人，已順利接受治療。因此我們強烈呼籲40歲以上國人每年至少接受一次腹部超音波檢查，不只能守護肝臟健康，包括膽囊、脾臟、胰臟（雖然並非百分百）、腎臟、腹腔內的大血管以及淋巴結等器官組織的病變，也有機會及早發現異常，建議民眾可養成「一年一超」的習慣。 vector 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣(42)
